Een Fase 1b onderzoek van subcutane daratumumab-regimes in combinatie met bispecifieke antilichamen voor de omleiding van T-cellen als behandeling van patiënten met multipel myeloom

Multipel myeloom is een kwaadaardige plasmacelstoornis die wordt gekenmerkt
door osteolytische leasies, verhoogde vatbaarheid
voor infecties en nierfalen en is de op twee na de meest voorkomende
hematologische maligniteit. Behandelingsopties voor multipel
myeloom zijn aanzienlijk verbeterd in de loop van de tijd en variëren
afhankelijk van de agressiviteit van de ziekte, onderliggende
prognostische factoren, fysieke toestand van de patiënt en bestaande
comorbiditeiten. Ondanks deze therapeutische prestaties
keert de ziekte terug en gaat deze gepaard met bijkomende risicofactoren zoals
comorbiditeit of toenemende leeftijd. Hierdoor blijft
multipel myeloom een ongeneeslijke maligniteit en een onbeantwoorde medische
nood met significante morbiditeit en mortaliteit,
hetgeen de noodzaak voor nieuwe therapeutische benaderingen bekrachtigd.

De combinatie van daratumumab met talquetamab of teclistamab is gebaseerd op de
volgende reden. Voor Daratumumab is aangetoond, in aanvulling op zijn directe
cytotoxiciteit voor myelomacellen, dat het helper en cytotoxische T-cellen
vermeerdert en zorgt voor depletie van CD38 + immuunregulerende cellen. In
preklinische testen zijn de voordelen van een dergelijke modulatie van het
immuunsysteem waargenomen bij in vivo voorbehandeling van multipel myeloom
patiënten met daratumumab, die de in vitro cellysis van multipel myeloomcellen
verhoogt tot een bispecifiek verhoogde antilichaam gericht op BCMA en CD3
verhoogd. Op basis hiervan kan daratumumab in combinatie met talquetamab of
teclistamab leiden tot verbeterde klinische reacties bij de behandeling van
recidiverend of refractair multipel myeloom door meerdere
werkingsmechanismen. Door zich te richten op CD38, vertoont daratumumab
conventionele antitumor
effecten van CDC, ADCC, ADCP en apoptose, evenals immunomodulerende effecten.
Door met een bispecifiek antilichaam te richten op GPRC5D of BCMA, verwacht
men, een door T-cellen gemedieerde cytotoxiciteit door rekrutering van CD3 tot
expressie brengende T-cellen naar de cellen die GPRC5D- of BCMA tot expressie
brengen. Door zich gezamenlijk op verschillende epitopen op multipel
myeloomcellen te richten, effector T-cellen, NK-cellen, en de micro-omgeving
van het beenmerg via discrete en complementaire werkingsmechanismen, kan deze
combinatie kan een effectief therapeutisch middel zijn bij de aanpak van
recidiverend of refractair multipel myeloom.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503468-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelen:
- Deel 1: Om aanbevolen doses en schema's (RP2D's) voor Fase 2 voor elke
combinatie te indentificeren
- Deel 2: Om de veiligheid van elke RP2D voor


Secundaire doelen:
- karakteriseren van de farmocokinetische en farmacodynamische eigenschappen
van elke combinatie van onderzoeksgeneesmiddelen
- vasstellen van de immunogeniciteit van elke combinatie van
onderzoeksgeneesmiddelen
- evalueren van de anti-tumor activiteit van elke combinatie.

Dit is een open-label, multicenter, multi-cohort onderzoek van daratumumab in
combinatie met bispecifieke antilichamen, met of zonder pomalidomide. voor de
omleiding van T-cellen als behandeling voor patiënten met multipel myeloom die
een eerdere therapie hebben gehad met een immunomodulerend medicijn (IMiD) en
een proteasoominhibitor (PI). Deze combinaties worden gelijktijdig getest en de
inschrijving zal onafhankelijk zijn. De opdrachtgever zal proefpersonen aan
elke combinatie toewijzen. De volgende combinaties zullen worden onderzocht:
• Combinatie 1 (SC-1): daratumumab (SC) en talquetamab (SC)
• Combinatie 2 (SC-2): daratumumab (SC) en teclistamab (SC)
• Combinatie 3 (SC-3): daratumumab (SC) en talquetamab(SC) en pomalidomide
• Combinatie 4 (SC-4): daratumumab (SC) en teclistamab(SC) en pomalidomide
Het onderzoek van elke combinatie zal in twee delen worden uitgevoerd:
• Deel 1: dosisverhoging om de RP2D('s) voor elke combinatie vast te stellen
• Deel 2: dosisuitbreiding op de RP2D('s) voor elke combinatie
Het doel van het onderzoek is om de veiligheid van daratumumab in combinatie
met bispecifieke antilichamen, met of zonder pomalidomide, voor de omleiding
van T-cellen te evalueren en om de antitumoractiviteit van elke combinatie te
onderzoeken.

Dosering van daratumumab: Alle proefpersonen zullen daratumumab, subcutaan toegediend in een dosis van 1800 mg in cycli van 28 dagen, als volgt krijgen: wekelijks in Cycli 1-2, tweewekelijks in Cycli 3-6 en daarna elke 4 weken. Dosering van bispecifieke antilichaam: talquetamab of teclistamab zal subcutaan worden toegediend in cycli van 28 dagen. Dosering pomalidomide: dagelijkse dosis van 4mg.

Zie het document K6. Risk Benefit analyse dd 20JUN2019:
De werkzaamheid is waargenomen voor IV daratumumab in combinatie met
chemo-immunotherapie in patiënten met multipel myeloom. De werkzaamheid en
bijwerkingen van SC daratumumab zijn consistent met die van IV daratumumab, met
een lager percentage IRR's. Non-klinische farmacologie studies van talquetamab
en teclistamab toonden effectieve doding van doelwitmaligne lymfocyten en
suggereren dat deze middelen kunnen resulteren in verminderde tumorbelasting
voor patiënten met multipel myeloom, dit wordt ondersteund door voorlopige
werkzaamheidsgegevens in de lopende FIH-studies 64407564MMY1001 en
64007957MMY1001,respectievelijk. Voorlopige veiligheidsgegevens bij personen
met multipel myeloom uit Studies 64407564MMY1001 en 64007957MMY1001 voor
talquetamab monotherapie en teclistamab monotherapie tonen gunstige veiligheid
aan profielen voor elk.