Gerandomiseerde fase 3-studie ter vergelijking van Ensartinib met crizotinib bij patiënten met anaplastisch lymfoomkinase (ALK) positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde of
recidiverende (stadium IIIB niet vatbaar voor multimodale behandeling) of
gemetastaseerde (stadium IV) NSCLC die ALK-positief bevestigd is door een
centraal uitgevoerde FDA goedgekeurde test. Voordat weefsel naar het centrale
lab gestuurd mag worden, moeten patiënten ALK-positief getest zijn door middel
van een lokale test. Randomisatie zal plaatsvinden nadat de ALK-positieve
bevestiging van het centrale lab is ontvangen. Patiënten kunnen tot 1
voorgaande chemotherapiekuur ontvangen hebben voor metastatische ziekte - dit
kan ook een onderhoudsbehandeling geweest zijn.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 tot 2.
3. Levensverwachting van minstens 12 weken.
4. In staat om orale medicatie in te slikken en binnen te houden.
5. Een adequate orgaansysteemfunctie, gedefinieerd als:
a. Absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,5 x 109/l
b. Bloedplaatjes >= 100 x 109/l
c. Hemoglobine >= 9 g/dl (>= 90 g/l) Note dat transfusies zijn toegestaan om het
gepaste hemoglobine level te bereiken.
d. Totaal bilirubine <= 1,5 maal de bovenlimiet van normaal (ULN)
e. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) <= 2,5 x
ULN indien er geen leverbetrokkenheid is of <= 5 x ULN met leverbetrokkenheid.
f. Creatinine <=1.,5 x ULN. Indien > 1,5 x ULN kan de patiënt nog steeds in
aanmerking komen als de berekende creatinineklaring >= 50 ml/min (0,83 ml/s)
zoals berekend volgens de methode van Cockcroft-Gault.
6. Hersenmetastasen zijn toegestaan als deze asymptomatisch zijn bij de
baseline. Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen mogen niet worden
behandeld met corticosteroïden. Als patiënten neurologische symptomen of
tekenen door CZS-metastasen hebben, moeten minstens 14 dagen vóór de start van
de studiebehandeling bestraling of een focale behandeling van de volledige
hersenen worden voltooid en asymptomatisch zijn bij stabiele of afnemende doses
van corticosteroïden bij de baseline.
7. Mannen met vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten vrijwillig gebruik
maken van adequate anticonceptie middelen tijdens de studie en voor 90 dagen na
de laatste dosis van studie medicatie.
8. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen en vrouwen die kinderen kunnen
krijgen die ermee akkoord gaan om aangepaste anticonceptie te gebruiken tijdens
de studie en voor 90 dagen na de laatste dosis van studiemedicatie en die een
negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben binnen 1 week voorafgaand
aan de eerste studiebehandeling.
9. Patiënten moeten >= 18 jaar oud zijn.
10. Patiënten moeten meetbare ziekte hebben volgens RECIST v. 1.1.
11. Patiënten moeten ALK-positief zijn volgens IHC. Het testen zal centraal
worden uitgevoerd. Patiënten zullen echter worden toegestaan om geregistreerd
te worden op basis van lokale resultaten (positief volgens FISH of IHC), indien
deze beschikbaar zijn.
12. Bereidheid en in staat zijn om te voldoen aan de studie- en
follow-upprocedures.
13. In staat zijn om de aard van deze studie te begrijpen en schriftelijke
geïnformeerde toestemming te geven.

1. Patiënten die eerder een ALK TKI of PD-1 of PD-L1 therapie ontvingen en
patiënten die op dit moment een kankerbehandeling ondergaan (d.w.z. andere
gerichte therapieën, chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische
therapie, hormonale therapie, chirurgie en/of tumorembolisatie).
2. Gebruikv an een experimenteel geneesmiddel binnen 21 dagen voor het
ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Let erop dat
eventuele geneesmiddelgerelateerde toxiciteit hersteld moet zijn naar graad 1
of lager, met uitzondering van alopecie, om in aanmerking te komen voor
deelname.
3. Chemotherapie binnen 4 weken of een grote chirurgische ingreep of
radiotherapie binnen de voorgaande 14 dagen.
4. Patiënten met primaire CZS-tumoren en leptomeningeale ziekte komen niet in
aanmerking.
5. Patiënten met een voorgaande maligniteit binnen de voorbije 3 jaar (behalve
curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de
baarmoederhals of enige andere kanker die beoordeeld is als genezen en die geen
impact heeft op de PFS en OS voor de actuele NSCLC).
6. Gelijktijdig systematisch gebruik van anti-kanker kruidengeneesmiddelen.
Deze middelen moeten worden gestopt voorafgaand aan registratie in de studie.
7. Patiënten die
a. sterke CYP3A-remmers ontvangen (geïncludeerd, maar niet beperkend tot,
atazanavir,clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin,
voriconazole, grapefruit, grapefruit sap).
b. sterke CYP3A induceerders (geïncludeerd, maar niet beperkend tot,
carbamazepine,
phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin, St. Jans kruid).
c. CYP3A substracten met nauwe therapeutische beramingen (geïncludeerd maar
niet beperkend tot, alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine,
fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).
8. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
9. Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale ziekte (GI-ziekte) of andere
aandoening die significant zal interfereren met de absorptie, de verspreiding,
het metabolisme of de uitscheiding van studiemedicatie.
10. Patiënten met een risico op GI perforatie.
11. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte, waaronder:
a. QTcF-interval >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen, symptomatische
bradycardie <45 slagen per minuut of andere significante ECG-afwijkingen
volgens het oordeel van de onderzoeker.
b. Klinisch ongecontroleerde hypertensie volgens het oordeel van de onderzoeker
(bv. bloeddruk > 160/100 mmHg; let erop dat geïsoleerde verhoogde metingen die
beschouwd worden als niet indicatief van ongecontroleerde hypertensie
toegestaan zijn).
Het volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1:
a. Congestief hartfalen (New York Heart Class III of IV).
b. Aritmie of hartgeleidingsstoornis waarvoor medicatie nodig is. Opmerking:
patiënten met boezemfibrilleren/flutter gecontroleerd door medicatie en
artimieën gecontroleerd door pacemakers komen in aanmerking voor deelname.
c. Ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere bypassgraft of
myocardinfarct.
d. Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemie.
12. Patiënten met immunosuppressie (waaronder een bekende hiv-infectie), die
een ernstige actieve infectie hebben bij het tijdstip van behandelen, die
interstitiële longziekte/pneumonitis hebben of die een andere ernstige
onderliggende medische aandoening hebben die het vermogen van de patiënt om de
protocolbehandeling te ontvangen, in het gedrang kan brengen. Patiënten met
gecontroleerde hepatitis C zijn toegestaan, volgens het oordeel van de
onderzoeker. Patiënten met bekende infectie met hepatitis B moeten HbeAg en HB
viraal DNA-negatief zijn vóór de registratie. Let erop dat, vanwege de hoge
prevalentie, alle patiënten in de regio Asia-Pacific (behalve Australië,
Nieuw-Zeeland en Japan) getest moeten worden en, indien ze HbsAg-positief zijn,
HbeAg en HB viraal DNA-negatief moeten zijn vóór de registratie.
13. Bekende overgevoeligheid voor tartrazine, een kleurstof die wordt gebruikt
in de 100 mg-capsule van ensartinib
14. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die
geen naleving van het protocol mogelijk maken.
15. Gelijktijdige aandoening die, volgens het oordeel van de onderzoeker, de
naleving van het protocol in het gedrang kan brengen of die overmatig risico
met zich zou kunnen meebrengen die geassocieerd wordt met studiedeelname,
waardoor het niet gepast zou zijn voor de patiënt om deel te nemen.
16. Onvermogen of geen bereidheid om te voldoen aan de studie- en/of
follow-upprocedures vermeld in het protocol.