Een fase 3 multicenter, gerandomiseerd, prospectief, open-label onderzoek met standaard chemo-immunotherapie (FCR/BR) versus Rituximab plus Venotoclax (RVe) versus Obinutuzumab (GA101) plus Venotoclax (GVe) versus Obinutuzumab plus Ibrutinib plus Venotoclax (GIVe) in fitte patiënten met voorheen onbehandelde Chronische Lymphocytisch Leukemie (CLL) zonder del(17p) of TP53 mutatie.

-Gedocumenteerde CLL welke behandeling vereist volgens de iwCLL criteria.
-Ten minste 18 jaar oud.
-Een levensverwachting van 6 maanden of meer
-Bekwaamheid en bereidwilligheid om een schriftelijk informed consent te geven
en om zich aan het onderzoeks bezoekschema en andere protocol eisen te houden.
-Voldoende beenmerg functie aangegeven door een aantal bloedplaatjes van >30
x10^9/l (tenzij direct toe te wijzen aan CLL infiltratie van het beenmerg
bewezen door een beenmerg biopsie).
-GFR van >=70ml/min direct gemeten met 24uurs urine of berekend volgens de
aangepaste formule van Cockcroft and Gault of een even nauwkeurige methode.
Voor patienten met kreatinine klaring die binnen de normaal waarden liggen
hoeft de berekening van de klaring niet plaats te vinden.
-Voldoende functie van de lever aangegeven door een totaal bilirubine van <= 2
x, AST/ALT <= 2.5 x de institutionele ULN waarde, tenzij direct toe te wijzen
aan CLL van de patient of Gilbert's syndrome.
-Negatieve serologische test voor hepatitis B (HBsAg negatief en anti-HBc
negatief; patienten positief voor anti-HBc mogen worden geincludeerd als de PCR
voor HBV DNA negatief is en HBVDNA PCR elke maand tot 12 maanden na de laatste
kuur wordt gedaan), negatieve test voor hepatitis C RNA binnen 6 weken voor
registratie.
-Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) performance
status 0-
2.

-Elke voorafgaande CLL-specifieke behandeling (behalve toegediende corticoiden
behandeling door nodig onmiddelijk ingrijpen; in de laatste dagen voor start
van de studiebehandeling zijn alleen dosis equivalenten tot en met 20mg
prednisolone toegestaan).
-Transformatie van CLL (Richter's transformation)
-Decompensated hemolysis, gedefinieerd als een voortdurende hemoglobin daling
ondanks behandeling met prednisolone of intraveneuze immunoglobuline (IVIG).
Eerdere behandeling met rituximab is zelfs voor andere indicaties dan CLL niet
toegestaan.
-Del (17p) of TP53 mutatie
-Patienten met in het verleden bevestigde PML.
-Elke comorbiditeit of orgaansysteem stoornis met één CIRS (cumulative illness
rating scale) score van 4, (behalve het ogen/oren/neus/keel en larynx
orgaansysteem), een totale CIRS score van meer dan 6 of een andere
levensbedreigende ziekte, medische conditie of orgaansysteem dysfunctie welke-
volgens de onderzoeker de veiligheid van de patient in gevaar zou kunnen
brengen of het de absorptie of metabolisme van de studiemedicatie zou kunnen
belemmeren (bijvoorbeeld, het niet kunnen slikken van tabletten of beperkte
opname in het maagdarmkanaal).
-Obstructie van de urinewegen
-Maligniteiten anders dan CLL welke systemische therapieen behoeven, niet
eerder behandeld worden met genezende intentie (tenzij de kwaadaardige ziekte
in een stabiele remissie is als oordeel van de behandelend arts) of het laten
zien van tekenen van progressie na curatieve behandeling.
-Onbeheerst of actieve infectie
-Patienten geinfecteerd met het human immunodeficiency virus (HIV).
-Vereiste behandeling met sterke CYP3A4 en CYP3A5 inhibitors/inducers.
-Antistolling behandeling met warfarin of phenoprocoumon, (wisselen naar een
ander antistollingsmiddel Is toegestaan, patienten die behandeld worden met
NOAKS mogen worden geincludeerd, maar moeten goed geinformeerd worden over het
mogelijke risico van bloeden tijdens behandeling met ibrutinib).
-Een beroerte of intracranieele bloeding binnen 6 maanden voor randomisatie.
-Het gebruik van onderzoeksmiddelen welke kunnen interfereren met de
onderzoeksmedicatie binnen 28 dagen voor registratie.
-Vaccinaties met een levend vaccine in de 28 dagen voor registratie.
-Een grote operatie in minder dan 30 dagen voor start van de behandeling.
-Ernstige allergische reactie of anafylactische reactie op gehumaniseerd of van
muizen afkomstige
monoclonale antilichamen in de voorgeschiedenis. Bekende overgevoeligheid of
allergie voor van muizen afkomstige producten.
-Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de hulpstoffen van de
medicatie gebruikt in dit onderzoek.
-Zwangere vrouwen of borstvoeding gevende vrouwen (een negatieve
zwangerschapstest is verplicht voor alle vruchtbare vrouwen binnen 7 dagen voor
start van de behandeling; zwangerschapstesten zullen regelmatig tijdens het
onderzoek gedaan worden).
-Vruchtbare mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij (1)
gesteriliseerd, of meer dan 2 jaar na begin menopause (2) bereid om effectieve
methoden van anticonceptie te gebruiken (Pearl index <1) tijdens protocol
behandeling en voor vrouwen tot 18 maanden na stop van behandeling met
antilichamen en voor mannen 6 maanden na stop behandeling.
-Handelingsonbekwaam
-Gevangenen of mensen die worden geinstitutionaliseerd door regelgevende of
gerechtelijk bevel.
-Personen welke afhankelijk zijn van de sponsor of de onderzoeker.