Primaire doelstelling:* Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo voor het behoud van klinische remissie en endoscopische responsSecundaire doelstellingen:* Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten:
• Aantal proefpersonen met een CDAI-score < 150 in week 52
• Aantal proefpersonen met een daling van de (SES-CD) ten opzichte van
baseline met >= 50% in week 52
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijke secundaire eindpunten:
- Aantal proefpersonen met een gemiddelde dagelijkse buikpijnscore <= 1 punt en
een gemiddelde dagelijkse ontlastingfrequentie <= 3 punten met buikpijn en
ontlastingfrequentie niet slechter dan bij baseline in week 52
- Percentage proefpersonen met een gemiddelde dagelijkse buikpijnscore <= 1 punt
en een gemiddelde dagelijkse ontlastingsfrequentie <= 3 punten met buikpijn en
de ontlastingsfrequentie is niet verslechterd ten opzichte van de basislijn van
week 52.
- Aandeel van de proefpersonen met een CDAI-score < 150 bij week 52, terwijl
blijvend corticosteroïdevrij in de voorafgaande 12 weken
- Aantal proefpersonen met een CDAI-score < 150 in week 52 onder de
proefpersonen met een CDAI-score < 150 vóór randomisatie
- Aandeel van de proefpersonen met een CDAI-score < 150 bij week 52 en bij >=
80% van de bezoeken tussen week 8 en week 52 inclusief, in proefpersonen met
een CDAI-score < 150 bij pre-randomisatie
- Aantal proefpersonen met afwezigheid van ulcera >= 0,5 cm en geen enkel
segment met een ulcererend oppervlak >= 10% in week 52
- Histologische verbetering op basis van de significante verschillen tussen
ozanimod en placebo in histologische ziekteactiviteitscores (d.w.z.
veranderingen in de Global Histologic Disease Activity Score) (Geboes, 2000) in
week 52
- Aantal proefpersonen met een gemiddelde dagelijkse buikpijnscore <= 1 punt en
een gemiddelde dagelijkse stoelgangfrequentiescore <= 3 punten met abdominale
pijn en stoelgangfrequentie niet slechter dan bij baseline EN een SES-CD
verlaging t.o.v. baseline van >= 50% op Week 52.
Aanvullende secundaire eindpunten:
* Aantal proefpersonen met een daling van de CDAI-score ten opzichte van
baseline met >= 70 punten in week 52
Aantal proefpersonen met een gemiddelde dagelijkse buikpijnscore <= 1 punt
en een gemiddelde dagelijkse stoelgangfrequentiescore <= 3 punten met
abdominale pijn en stoelgangfrequentie niet slechter dan bij baseline en een
SES-CD <= 4 punten en een SES-CD reductie >=2 punten in Week 52
Aantal proefpersonen met een CDAI reductie t.o.v. baseline met >= 100 punten
of CDAI score < 150 en SES-CD verlaging t.o.v. baseline van >= 50% in Week 52
Aantal proefpersonen met CDAI score < 150 op Week 12 en SES-CD verlaging
vanaf baseline of >= 50% op Week 52
Aantal proefpersonen met CDAI reductie t.o.v. baseline of >= 70 punten op
Week 52
Aantal proefpersonen met mucosale genezing (SES-CD-score <= 4 punten en een
daling van de SES-CD-score met >= 2 punten en histologische verbetering) in week
52
* Tijd tot recidief (een stijging van de CDAI-score ten opzichte van
onderhoudsdag 1 met >= 100 punten en een CDAI-score > 220, SES-CD-score >= 6 [of
>= 4 in geval van geïsoleerde ileumaandoening] en uitsluiting van andere
oorzaken van een toename in ziekteactiviteit die geen verband houden met de
onderliggende CD [bv. infecties, verandering in medicatie])
* Aantal proefpersonen met een daling met >= 50% van de Crohn*s Disease
Endoscopic Index of Severity (CDEIS) in week 52 vergeleken met baseline
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Crohn (Crohn*s disease, CD) is een immuungemedieerde
ontstekingsziekte van het maag-darmkanaal. De jaarlijkse incidentie varieert
geografisch, met schattingen variërend van 3,1 tot 14,6 op de 100.000 mensen in
de Verenigde Staten en van 0,1 tot 16 op de 100.000 mensen wereldwijd (Lakatos,
2006). Patiënten met CD hebben last van diarree, rectale bloedingen,
gewichtsverlies, buikpijn en koorts. De ziekte van Crohn wordt gekenmerkt door
een levenslang chronisch beloop met remissies en exacerbaties. De pathologie
van deze ziekte wordt gekenmerkt door transmurale infiltratie van lymfocyten en
macrofagen, granulomen, fissurerende ulceraties en submucosale fibrose. Door
het transmurale ontstekingsproces bij CD hebben patiënten meer kans op het
ontstaan van fistels; naar schatting zal ongeveer 35% van de patiënten ten
minste 1 fistel krijgen tijdens het beloop van de ziekte (Schwartz, 2002). In
een recent onderzoek had 50% van de volwassenen met CD binnen 10 jaar na de
diagnose een darmoperatie ondergaan (Peyrin-Biroulet, 2010).
De huidige standaard in medische zorg voor patiënten met matig tot ernstig
actieve CD bestaat uit behandeling met ontstekingsremmende middelen, zoals
corticosteroïden, azathioprine (AZA) of 6 mercaptopurine (6 MP), methotrexaat
(MTX) en biologicals als anti-tumornecrosefactor (TNF)α, anti-IL 12/IL 23 of
anti integrinen.
Immunomodulatoren helpen bij het ontwennen van corticosteroïden en het
voorkomen van recidief, maar gaan ook gepaard met aanzienlijke bijwerkingen.
Infliximab, een anti-TNFα-therapie, kan bij het merendeel van de patiënten voor
wie het middel is geïndiceerd, de klachten en symptomen verminderen en remissie
induceren en in stand houden.
Er is dus nog steeds sprake van een aanzienlijke onvervulde medische behoefte
aan veilige, effectieve en orale behandelingen voor volwassen patiënten met CD
en de identificatie van biomarkers die respons op behandeling voorspellen in
een populatie CD-patiënten met een grote genotypische en fenotypische
diversiteit.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
* Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo
voor het behoud van klinische remissie en endoscopische respons
Secundaire doelstellingen:
* Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo
voor het behoud van klinische respons
* Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo
voor het behoud van endoscopische remissie en mucosale genezing
* Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo
voor het bereiken van corticosteroïdenvrije remissie
* Het karakteriseren van de populatiefarmacokinetiek (PK) en de relatie tussen
de PK en de farmacodynamiek (PD) van ozanimod
* Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo met
betrekking tot het gebruik van de gezondheidszorg, door proefpersonen gemelde
uitkomsten en kwaliteit van leven
* Het aantonen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ozanimod als
onderhoudstherapie
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
naar het effect van oraal ozanimod als onderhoudstherapie bij proefpersonen met
matig tot ernstig actieve CD, gedefinieerd als een CDAI-score >= 220 tot <= 450.
Proefpersonen die de eerste 12 weken behandeling (inductieonderzoek RPC01-3201
of RPC01-3202) hebben afgerond en klinische respons vertonen (daling van de
CDAI-score ten opzichte van baseline met >= 100 punten of een CDAI-score < 150)
en/of is in klinische remissie (op basis van een gemiddelde dagelijkse
ontlastingfrequentiescore <= 3 met buikpijn en ontlastingfrequentie niet
slechter dan bij baseline en een gemiddelde buikpijnscore <= 1 en/of een
CDAI-score < 150 punten) komen in aanmerking voor deelname aan het
onderhoudsonderzoek.
De proefpersonen worden tot en met week 52 van onderzoek RPC01-3203 beoordeeld
op ziekteactiviteit. Proefpersonen bij wie zich in onderzoek RPC01-3203 een
ziekterecidief voordoet, en alle proefpersonen die onderzoek RPC01-3203
afronden, komen in aanmerking voor deelname aan het open-label
verlengingsonderzoek (RPC01-3204).
Proefpersonen met klinische respons en/of klinische remissie (zoals
gedefinieerd in protocol RPC01-3201 of RPC01-3202) in week 12 van het
inductieonderzoek die naar placebo waren gerandomiseerd, ontvangen ook in het
onderhoudsonderzoek placebo op dubbelblinde wijze.
Onderzoeksproduct en/of interventie
- ozanimod: oraal gebruik van één enkele capsule van 0,92 mg (gelijk aan ozanimod hydrochloride [HCl] 1 mg) eenmaal daags x 52 weken, of - placebo: oraal gebruik als één enkele capsule eenmaal daags x 52 weken
Inschatting van belasting en risico
Patiënten kunnen drugsgerelateerde bijwerking ondervinden. Voor de volledige
lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar Bijlage D van de
patienteninformatie. Naast de bijwerkingen kunnen patiënten ongemakken en
risico's ondervinden verbonden aan de studie procedures zoals bloed afnames,
endoscopieën, colonbiopten.
Publiek
Route de Perreux 1
Boudry 2017
CH
Wetenschappelijk
Route de Perreux 1
Boudry 2017
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De proefpersoon voldeed aan de inclusiecriteria op het moment van opname in
het inductieonderzoek (RPC01-3201 of RPC01-3202) en heeft de
werkzaamheidsbeoordelingen in week 12 van het inductieonderzoek afgerond.
2. De proefpersoon mag geen beperkingen hebben op grond van plaatselijke
voorschriften, moet
schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan alle
studiegerelateerde procedures, en moet in staat zijn om te voldoen aan de
"Table of Events".
3. De proefpersoon vertoont een klinische respons (een daling van de CDAI-score
ten opzichte van baseline met >= 100 punten of een CDAI-score van < 150 punten)
en/of is in klinische remissie op basis van een gemiddelde dagelijkse
ontlastingfrequentiescore <= 3 met buikpijn en ontlastingfrequentie niet
slechter dan bij baseline en een gemiddelde buikpijnscore <= 1 en/of een
CDAI-score < 150 punten in week 12 van het inductieonderzoek.
4. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden: Noot: In deze studie
een vrouwelijke proefpersoon die zwanger kan worden is een vrouwelijk en >=12
jaar oud of heeft haar eerste menstruatie gehad, hetgeen het eerste plaatsvond
is geldig en 1) heeft geen hysterectomie ondergaan (de operatieve verwijdering
van de baarmoeder) of bilaterale ovariëctomie (de operatieve verwijdering van
de eileiders) of 2) is nog niet post-menopauzaal geweest tenminste de laatste
24 opeenvolgende maanden (hetgeen betekent heeft menstruaties gehad op enig
moment gedurende de voorgaande 24 opeenvolgende maanden).
Zij moeten ermee instemmen tijdens het gehele onderzoek, tot na het
veiligheidsfollow-upbezoek na 909 dagen, een zeer effectieve
anticonceptiemethode toe te passen. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn
methoden die alleen of in combinatie resulteren in een faalpercentage
(Pearl-index) van minder dan 1% per jaar bij consequent en correct gebruik. In
het onderzoek zijn de volgende anticonceptiemethoden aanvaardbaar:
* gecombineerde hormonale anticonceptie (met oestrogeen en progestageen), die
oraal, intravaginaal of transdermaal kan zijn
* hormonale anticonceptie met alleen progestageen met een ovulatieremmende
werking, die oraal, injecteerbaar of implanteerbaar kan zijn
* plaatsing van een spiraaltje (intra-uterine device, IUD)
* plaatsing van een intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
* bilaterale tuba-occlusie
* bij de partner uitgevoerde vasectomie
* complete seksuele onthouding
Periodieke onthouding (kalender, symptothermaal, post-ovulatie methoden),
terugtrekken (coïtus interruptus), alleen spermadodend materiaal gebruiken en
de lactatie amenorroe methode zijn geen acceptabele methoden van contraceptie.
Counseling betreffende het voorkomen van zwangerschap en de potentiele risico's
van blootstelling aan de fetus van het onderzoeksproduct moet worden gedaan bij
vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden. De onderzoeker zal al deze
vrouwen informeren over voorbehoedsmethoden of onthouding vanaf Dag 1. De
proefpersoon zal elke keer opnieuw worden voorgelicht als haar
voorbehoedsmaatregelen/methoden veranderen. De door de vrouwelijke proefpersoon
gekozen vorm van voorbehoeding moet effectief zijn als de vrouwelijke
proefpersoon wordt gerandomiseerd in de studie (bv., hormonale voorbehoeding
moet tenminste 28 dagen voor randomisatie begonnen worden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusies in verband met algehele gezondheid:
1. De proefpersoon heeft een klinisch relevante cardiovasculaire,
neurologische, endocriene, psychiatrische, lever-, long- [ernstige
ademhalingsziekte (longfibrose of chronische obstructieve longziekte)] of
oogaandoening of een andere ernstige systemische aandoening die implementatie
van het protocol of interpretatie van het onderzoek bemoeilijkt of de
proefpersoon bij deelname aan het onderzoek in gevaar zou brengen.
2. De proefpersoon is zwanger, geeft borstvoeding of is positief voor bèta
humaan choriongonadotrofine (β-hCG) in urine, gemeten vóór randomisatie.
3. De proefpersoon heeft een verdenking op of diagnose van een intra-abdominaal
of perianaal abces dat niet afdoende is behandeld.
4. De proefpersoon heeft sinds dag 1 van het inductieonderzoek een colectomie
(partieel of totaal), dunnedarmresectie of ostomie (d.w.z. tijdelijke
colostomie, permanente colostomie, ileostomie of andere enterostomie) ondergaan
of heeft een symptomatische fistel (enterocutaan of entero-enteraal) ontwikkeld.
5. De proefpersoon heeft binnen 5 jaar actieve kanker gehad, met inbegrip van
solide tumoren en hematologische maligniteiten (met uitzondering van
basocellulair carcinoom en plaveiselcelcarcinoom in situ van de huid of
cervixdysplasie/-carcinoom dat is geëxcideerd en verdwenen); of colondysplasie
die niet volledig is verwijderd.
Exclusies in verband met medicatie:
6. Overgevoeligheid voor werkzame bestanddelen of hulpstoffen van ozanimod of
placebo
7. De proefpersoon heeft tijdens het inductieonderzoek een van de volgende
therapieën ontvangen:
a. rectale steroïdentherapie (d.w.z. via schuim of klysma aan het rectum of
sigmoïd toegediende steroïden)
b. post-baseline (van inductie) start van of verhoging van corticosteroïden om
verslechterende CD te behandelen met een hogere dosis dan de maximale
dagelijkse dosis genomen tussen de screening- en baseline visites
c. rectale 5-aminosalicyclates (ASA) (bv., 5-ASA rectaal toegediend)
d. parenterale corticosteroïden > 14 dagen
e. volledig parenterale voedingstherapie
f. antibiotica voor de behandeling van CD
g. immunomodulerende biologicals (6-MP, AZA, inclusief - maar niet beperkt tot
- cyclosporine, mycophenolate mofetil, tacrolimus, en sirolimus)
h. immunomodulerende biologicals zowel als andere behandelingen voor CD zoals
etrasimod, filgotinib en upadacitinib
i. experimentele middelen
j. aferese
8. De proefpersoon wordt momenteel of zal volgens plan tijdens het
onderhoudsonderzoek worden behandeld met immunomodulatoren (bv. azathioprine,
6-MP of methotrexaat).
9. De proefpersoon gebruikt chronisch een niet-steroïdale ontstekingsremmer
(NSAID) (opmerking: incidenteel gebruik van NSAID*s en paracetamol [bv. tegen
hoofdpijn, artritis, myalgie of menstruatiekrampen] en aspirine tot 325 mg/dag
is toegestaan).
10. De proefpersoon is behandeld met klasse Ia- of klasse III-antiaritmica of
met twee of meer middelen in combinatie waarvan bekend is dat ze het
PR-interval of behandeling met aanvullende verboden systemische hartmedicatie
in tabel 7.
11. De proefpersoon heeft een levend of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen
4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel.
12. De proefpersoon is eerder behandeld met een lymfocytendepletietherapie (bv.
Campath*, anti-CD4, cladribine, rituximab, ocrelizumab, cyclofosfamide,
mitoxantron, totale lichaamsbestraling, beenmergtransplantatie, alemtuzumab of
daclizumab).
13. De proefpersoon is eerder behandeld met D-penicillamine, leflunomide of
thalidomide.
14. De proefpersoon is eerder behandeld met natalizumab of fingolimod of andere
S1P modulators.
15. De proefpersoon is eerder behandeld met ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
of mycofenolaatmofetil binnen 16 weken vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel
16. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van behandeling met i.v.
immunoglobuline (IVIg) of plasmaferese binnen 3 maanden vóór de eerste dosis
onderzoeksmiddel.
17. De proefpersoon ontvangt een behandeling met borstkankerresistentie-eiwit
(BCRP)-remmers (bijv. cyclosporine, eltrombopag)
18. De proefpersoon ontvangt binnen het tijdsbestek een behandeling met een van
de volgende geneesmiddelen of interventies:
- Bij randomisatie
o CYP2C8-remmers (bijv. gemfibrozil of clopidogrel) en inductoren (bijv.
rifampicine)
- Twee weken voorafgaand aan randomisatie
o Monoamine-oxidaseremmers (bijv. selegiline, fenelzine)
19. De proefpersoon voldeed aan criteria voor verlaten van studie tijdens het
inductieonderzoek.
Exclusies in verband met Laboratoriumresultaten en andere beoordelingen
20. Proefpersoon heeft een klinisch significante abnormale resultaten (bijv.
labuitslagen of ECG) die volgens de onderzoeker de proefpersoon in gevaar
brengt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-004294-14-NL |
| CCMO | NL64997.028.18 |