Een fase 2, dubbelblinde, gerandomiseerde, parallelle-groepsstudie ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van obeticholzuur toegediend in combinatie met bezafibraat bij proefpersonen met primaire biliaire cholangitis die onvoldoende respons vertoonden of intolerant waren voor ursodeoxycholzuur

Primaire biliaire cholangitis is een chronische leverziekte als gevolg van de
geleidelijke vernietiging van de galwegen in de lever, de zogenaamde
intrahepatische galwegen. Wanneer de kanalen worden vernietigd, bouwt gal zich
op in de lever, wat bijdraagt aan ontsteking en littekens (fibrose). De huidige
eerstelijns behandeling voor PBC is Ursodeoxycholzuur (UDCA). Het is echter
aangetoond dat PBC ondanks deze behandeling kan verslechteren. In deze studie
zal een alternatieve behandeling worden onderzocht, namelijk OCA in combinatie
met Beza. OCA is een gemodificeerde versie van een natuurlijke stof in de
lever, galzuur genaamd, die helpt bij de spijsvertering en effect heeft op de
leverfunctie. Beza helpt de lever triglyceriden verwerken en kan mogelijk een
extra bijdrage leveren aan OCA bij de behandeling van PBC om de leverfunctie te
verbeteren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513762-18-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstelling is het beoordelen van de effecten van de combinatie
van OCA en BZF op alkalische fosfatase (ALP, alkaline phosphatase) in
vergelijking met alleen BZF bij proefpersonen met primaire biliaire cholangitis
(PBC).

De secundaire doelstellingen zijn het beoordelen van de effecten van de
combinatie van OCA en BZF in vergelijking met alleen BZF bij proefpersonen met
PBC op het volgende:
- Bochemische ziektemarkers, waaronder , ALO, GGT, ALT, AST, totaal en
geconjugeerde bilirubine en een lipidenpanel.
- Ziektespecifieke symptomen, zoals beoordeeld aan de hand van vragenlijsten
(PBC-40, pruritus visual analog scale (VAS), EQ-5D-5L and SF-36)
- Biomarkers van galzuursynthese en homeostase, waaronder
7a-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) en galzuren
- veiligheid en tolerantie

Dit fase 2-, *proof-of-concept*-, gerandomiseerde, dubbelblinde (DB)
(proefpersonen en centrummedewerkers) onderzoek met parallelle groepen
evalueert de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van OCA (5mg and
10mg) toegediend met 2 verschillende doseringen BZF (200mg en 400mg) of BZF
alleen (met 2 doseringen, 200mg en 400mg) in 72 proefpersonen met PBC gedurende
ten minste 12 weken.

Protocolversie 2 en 3 overzicht van wijzigingen: protocolversie 2 had een
ontwerp met drie armen (groep 1, OCA 5 mg tot 10 mg; Groep 2, OCA 5 mg tot 10
mg + BZF 200 mg directe afgifte [IR, immediate release]; Groep 3, OCA 5 mg tot
10 mg + BZF 400 mg aanhoudende afgifte [SR, sustained release] in tegenstelling
vanaf protocolversie 3, die een ontwerp met vier armen heeft: groep 1
(behandeling A: BZF 200 mg IR); Groep 2 (Behandeling B: BZF 400 mg SR); Groep 3
(behandeling C: OCA 5 mg tot 10 mg + BZF 200 mg IR); en groep 4 (Behandeling D:
OCA 5 mg tot 10 mg + BZF 400 mg SR). Proefpersonen die zijn geincludeerd onder
protocolversie 2 blijven op de initiële studiearm / behandelingsregime (een van
de 3 behandelarmen) gedurende de dubbelblinde (DB), DB followup en LTSE fase
terwijl de bezoeken en beoordelingen worden uitgevoerd zoals beschreven in het
huidige, op de locatie goedgekeurde protocol. Na voltooiing van visite 10 uit
de DB-followup periode, zullen proefpersonen die onder protocolversie 2 zijn
geincludeerd overgaan op de LTSE fase.

Screeningperiode (2 weken en tot 8 weken)
Proefpersonen worden gedurende een periode van 2 tot 8 weken gescreend voordat
zij gerandomiseerd worden in de studie om het verzamelen van herhaalde
serumchemiemonsters mogelijk te maken (er zullen twee Screening visites zijn
met een tussenpoos van ten minste 2 weken) voor verificatie van opname /
uitsluitingscriteria en om een **baseline vast te stellen (Dag 1 geincludeerd).

Dubbelblinde behandelingsperiode (12 weken):
proefpersonen die aan de toelatingseisen voldoen, worden gerandomiseerd in een
verhouding van 1: 1: 1: 1 op dag 1 voor behandeling A (BZF 200 mg IR eenmaal
daags [QD]), behandeling B (BZF 400 mg SR tablet QD), behandeling C (OCA 5 mg *
10 mg QD + BZF 200 mg IR QD) of behandeling D (OCA 5 mg * 10 mg QD + BZF 400 mg
SR QD).

Proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de combinatiegroepen zullen OCA 5 mg
QD ontvangen vanaf dag 1 tot de dag voor het bezoek in week 4, gevolgd door OCA
10 mg QD vanaf het bezoek in week 4 tot het einde van het onderzoek. Om de
blindering van het onderzoek te behouden, zullen vanaf dag 1 tot en met week 12
aan proefpersonen in elke behandelgroep placebotabletten die er hetzelfde
uitzien als OCA en/of BZF worden toegediend, zoals aangegeven in de
schematische weergaven van de onderzoeksopzet voor de dubbelblinde (DB) en de
LTSE-behandelingsperiode. Proefpersonen krijgen instructies om op dag 1 met de
toediening te beginnen en het onderzoeksproduct (IP) elke dag op ongeveer
hetzelfde tijdstip in te nemen (de voorkeur gaat uit naar een ochtendtoediening
voor het hele onderzoek, zodat deze op alle onderzoeksbezoeken aansluit).
Proefpersonen moeten worden geïnstrueerd om de tabletten in hun geheel door te
slikken; het onderzoeksmiddel mag niet worden gekauwd, in tweeën gedeeld of
fijngemalen en moet gedurende het gehele onderzoek met voedsel en water (ad
libitum) worden ingenomen. Bij onderzoeksbezoeken zullen alle doses van het
onderzoeksmiddel (en van UDCA, voor proefpersonen die UDCA gebruiken) in de
kliniek worden toegediend. Proefpersonen worden geïnstrueerd het
onderzoeksmiddel in te nemen met een maaltijd op de onderzoekslocatie nadat
alle procedures zijn voltooid, na een nuchtere periode van ten minste 8 uur
vóór de toediening. Een vetarme maaltijd of maaltijdvervangende drank zal
worden toegediend bij bezoeken met seriële PK-afnames.
Proefpersonen blijven de DB-dosis gebruiken en gaan met dezelfde dosis over
naar de DB-follow-upperiode. Alle proefpersonen blijven in de
DB-follow-upperiode totdat de laatste proefpersoon week 12 van de DB-periode
heeft voltooid.


Zie bijlage A van het onderzoeksprotocol voor een beschrijving van de
behandelarmen en het onderzoeksontwerp voor proefpersonen die dat wel waren
gerandomiseerd onder Protocolversie 2.

Behandeling A: OCA 5 mg>10 mg QD: - tablet OCA 5 mg (week 0 tot 4) - 1 tablet OCA 10 mg (week 4 tot en met het einde van de DB-behandeling) - 1 placebotablet BZF 200 mg IR - 1 placebotablet BZF 400 mg SR Behandeling B: OCA 5 mg>10 mg QD + BZF 200 mg IR QD - 1 tablet OCA 5 mg (week 0 tot 4): - 1 tablet OCA 10 mg (week 4 tot en met het einde van de DB-behandeling) - 1 BZF-tablet 200 mg IR - 1 placebotablet BZF 400 mg SR Behandeling C: OCA 5 mg>10 mg QD + BZF 400 mg SR QD - 1 tablet OCA 5 mg (week 0 tot 4) - 1 tablet OCA 10 mg (week 4 tot en met het einde van de DB-behandeling) - 1 placebotablet BZF 200 mg IR - 1 tablet BZF 400 mg SR BZF = bezafibraat; DB = dubbelblind; IR = immediate release (onmiddellijke afgifte); OCA = obeticholzuur; QD = eenmaal daags; SR = sustained release (verlengde afgifte)

Zie tabel 1 en 2 in paragraaf 7.1.2 van het protocol (schema van beoordelingen)
voor meer informatie.

De patiëntenparticipatie in dit onderzoek zal ongeveer 2 jaar duren. Gedurende
deze periode zal de patiënt het ziekenhuis ongeveer 13 keer bezoeken en wordt
de patiënt ongeveer 3 keer door het studie team gebeld. Afhankelijk van de
testen en procedures die tijdens een studiebezoek plaatsvinden, zal een bezoek
ongeveer 4 tot 8 uur in beslag nemen. Voor sommige bezoeken moet de patiënt ook
8 uur voorafgaand aan het studiebezoek nuchter blijven Gedurende deze periode
mag de patiënt alleen water drinken.

Tijdens deze bezoeken zullen de volgende tests en procedures plaatsvinden:
- Lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd en er worden vragen gesteld over de
medische geschiedenis.
- ECG wordt gedaan.
- Fibroscan (TE).
- Gewicht, lengte, heupomvang, bloeddruk temperatuur en hartslag worden gemeten.
- Bloed- en urinemonsters worden afgenomen.
- De onderzoeksarts zal bij vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd
ook een zwangerschapstest uitvoeren.
- De proefpersoon wordt gevraagd een aantal vragenlijsten in te vullen met
betrekking tot de kwaliteit van leven: PBC-40, EQ-5D-5L, SF-36

Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, zijn beschreven in de Investigator's
Brochure en de patiënteninformatiebrief.