Een eenarmig open-label fase 3b-onderzoek in meerdere centra naar acalabrutinib (ACP-196) bij proefpersonen met chronische lymfatische leukemie

1. Mannen en vrouwen >= 18 jaar oud
2. Diagnose van CLL die voldoet aan gepubliceerde diagnostische criteria
(Hallek et al. 2018):
a. Monoklonale B-cellen (beperkt tot lichte ofwel kappa- of lambdaketens) die
klonaal
mede uitgedrukt zijn als >= 1 B-celmarker (CD19, CD20 en CD23) en CD5
b. Prolymfocyten kunnen < 55% bloedlymfocyten omvatten
c. Aanwezigheid van >= 5 × 109 B-lymfocyten/l (5000/µl) in het perifere bloed
(op welk
tijdstip dan ook sinds de initiële diagnose)
3. Actieve ziekte per IWCLL 2018-criteria waarvoor behandeling nodig is
a. Bewijs van progressief beenmergfalen zoals dat zich manifesteert in de
ontwikkeling van, of verslechtering van, anemie (hemoglobine < 10 g/dl) en/of
trombocytopenie (aantal bloedplaatjes
< 100.000/µl)
b. Aanzienlijke (d.w.z. >= 6 cm onder de linkerribbenboog), progressieve of
symptomatische splenomegalie
c. Aanzienlijke lymfeknopen (d.w.z. >= 10 cm in de langste diameter),
progressieve of symptomatische
lymfadenopathie
d. Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% gedurende een periode van
2 maanden of een lymfocyten-verdubbelingstijd (lymphocyte doubling time, LDT)
van < 6 maanden. LDT kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie
van het absolute aantal lymfocyten verkregen met tussenpozen van 2 weken
gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden. Bij proefpersonen met een
initieel aantal bloedlymfocyten van < 30 x 109/l (30.000/µl) mag LDT niet
worden gebruikt als een enkelvoudige parameter voor het definiëren van een
indicatie voor behandeling. Bovendien moeten factoren die bijdragen aan
lymfocytose of lymfadenopathie anders dan CLL (bijv. infecties) worden
uitgesloten.
e. Auto-immune anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert/reageren op de
standaardbehandeling
f. B-symptomen gedocumenteerd in de tabel van de proefpersoon met
ondersteunende objectieve
metingen, indien van toepassing, gedefinieerd als >= 1 van de volgende symptomen
of tekenen in verband met de ziekte:
o Onbedoeld gewichtsverlies van >= 10% in de laatste 6 maanden vóór de screening
o Aanzienlijke vermoeidheid (Eastern Cooperative Oncology Group
[ECOG]-performancestatus van >= 2; onvermogen om te werken of gewone
activiteiten uit te voeren)
o Koorts hoger dan 100,5°F of 38,0°C gedurende >= 2 weken voor de screening
zonder aanwijzing van infectie
o Nachtelijk zweten gedurende >= 1 maand vóór de screening zonder aanwijzing van
infectie
4. Moet voldoen aan 1 van de volgende criteria:
a. Moet geen eerdere therapie voor de behandeling van CLL ondergaan hebben en
voldoen aan 1 van de volgende criteria:
i. Een score van > 6 op de Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) (bijlage G)
ii. Creatinineklaring van 30 tot 69 ml/min gebruikmakend van de formule van
Cockcroft-Gault
b. Moet eerdere behandeling voor CLL ondergaan hebben of refractaire of
recidieve CLL
hebben
c. Moet eerdere BTKi-behandeling voor CLL ondergaan hebben (d.w.z. gedefinieerd
als een proefpersoon die gestopt is met een BTKi om welke reden dan ook,
behalve ziekteprogressie)
d. Een TN of R/R CLL hebben en gelijktijdige vitamine K-antagonisten gebruiken
(bijv. coumadine)
5. ECOG-performancestatus van <= 2
6. Vrouwelijke proefpersonen van vruchtbare leeftijd (d.w.z. niet chirurgisch
steriel of postmenopauzaal) die seksueel actief zijn met een
niet-gesteriliseerde mannelijke partner dienen
>= 1 zeer effectieve anticonceptiemethode(n) toe te passen vanaf het moment van
screening en moeten ermee akkoord gaan om door te gaan met dergelijke
voorzorgsmaatregelen voor 2 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
Niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met een
vrouwelijke partner van vruchtbare leeftijd, moeten een mannelijk condoom plus
zaaddodend middel gebruiken tijdens het onderzoek. Zie bijlage F voor
aanwijzingen en definities voor reproductie en anticonceptie.
7. Fluorescence in situ hybridization (FISH)-resultaten binnen 60 dagen vóór de
screening die de aanwezigheid of afwezigheid weergeven van del(17p), del(13q),
del(11q), en trisomie van chromosoom 12 naast het percentage cellen met de
verwijdering, naast TP53-sequencing. Proefpersonen moeten ook een moleculaire
analyse hebben voor het detecteren van de IGHV-mutatie-status op om het even
welk moment na de diagnose.
8. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan het
bezoekschema van het onderzoek, andere vereisten van het protocol begrijpen en
opvolgen, en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en machtiging
verlenen voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie.

1. Proefpersonen die ziekteprogressie hadden tijdens een behandeling met een
BTKi voor andere kwaadaardige of niet-kwaadaardige aandoeningen
2. Eerdere maligniteit (anders dan CLL), behalve goed behandelde basaalcel- of
plaveiselcelcarcinoom, in situ kanker, prostaatkanker in een vroeg stadium of
een andere kanker waarvan de proefpersoon ziektevrij is voor >= 2 jaar
3. Voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie
4. Aanzienlijke cardiovasculaire aandoeningen zoals symptomatische aritmieën,
congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de screening, of
een klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de functionele
classificatie van de NYHA, of QTcF van > 480 msec bij de screening. Opmerking:
proefpersonen met rate-controlled, asymptomatisch atriumfibrilleren worden
toegestaan voor inschrijving in het onderzoek.
5. Malabsorptie-syndroom, ziekte met aanzienlijke invloed op gastro-intestinale
functie, resectie van de maag, uitgebreide resectie van de dunne darm die
waarschijnlijk van invloed is op de absorptie, symptomatische inflammatoire
darmziekte, gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of beperkingen van de
maag en bariatrische chirurgie, zoals maagverkleining
6. Bewijs van actieve transformatie van Richter. Als transformatie van Richter
wordt vermoed (d.w.z. verhoogde lactaatdehydrogenase [LDH], asymmetrische
snelle groei van lymfeknopen of klinisch vermoeden), moet deze worden
uitgesloten met behulp van positron emissie tomografie en computertomografie
(PET-CT) en/of biopsie volgens de richtlijnen
7. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door CLL
8. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus, serologische
status die een actieve infectie met het hepatitis B-virus of het hepatitis
C-virus weergeeft, ongecontroleerde actieve systemische infectie naast
proefpersonen die lopende anti-infectieuze behandeling ondergaan en
proefpersonen die een vaccinatie met een levend, verzwakt vaccin hebben
ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksinterventie.
a. Proefpersonen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)-positief zijn en
die hepatitis-B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs)-negatief zijn, moeten een
negatief PCR-resultaat hebben voor het hepatitis B-virus vóór inschrijving.
Degenen die hepatitis B-surface-antigeen (HBsAg)-positief zijn of PCR-positief
voor het hepatitis B-virus, worden uitgesloten.
b. Proefpersonen die hepatitis C-virus-antilichaam-positief zijn, moeten een
negatief PCR-resultaat hebben voor het hepatitis C-virus vóór inschrijving.
Degenen die PCR-positief zijn voor het hepatitis C-virus, worden uitgesloten.
9. Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of idiopathische
trombocytopenische purpura gedefinieerd als dalende hemoglobine of dalend
aantal bloedplaatjes ten gevolge van auto-immune vernietiging binnen de
screeningsperiode of de noodzaak voor hoge doses steroïden (dagelijks > 20 mg
prednison of een vergelijkbaar geneesmiddel voor langer dan 2 weken)
10. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden
vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling
11. Voorgeschiedenis van bloedende diathese (bijv. hemofilie of de ziekte van
Von Willebrand)
12. Aanwezigheid van een gastro-intestinaal ulcus gediagnosticeerd door
endoscopie binnen 3 maanden vóór de screening
13. Zware operatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
Opmerking: proefpersonen die een zware operatie hebben ondergaan, moeten
adequaat hersteld zijn van toxiciteiten en/of complicaties van de ingreep vóór
de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
14. Heeft behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol,
lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol) nodig. Proefpersonen
die protonpompremmers gebruiken en overschakelen naar H2-receptorantagonisten
of zuurremmers, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
15. Alle proefpersonen die anticoagulatie met warfarine of equivalent vitamine
K-antagonisten nodig hebben of krijgen (bijv. fenprocoumon) binnen 7 dagen vóór
de eerste dosis onderzoeksbehandeling behalve die proefpersonen die
ingeschreven worden in het vitamine K-antagonist-cohort
16. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 0,50 x 109 /l of aantal bloedplaatjes
< 30 x 109 /l, tenzij bewezen dat deze het gevolg zijn van CLL en verhoogd zijn
tot boven de limieten door granulocyt-kolonie stimulerende factor
(G-CSF)-behandeling en/of transfusie met samengevoegde bloedplaatjes
17. Totale bilirubine > 3,0 x bovengrens van normaal (ULN); of
aspartaat-aminotransferase of alanine-aminotransferase (ALT) > 3,0 x ULN. Er is
een uitzondering voor het syndroom van Gilbert; als een onderzoeker van mening
is dat de totale bilirubine van een proefpersoon is verhoogd ten gevolge van
het syndroom van Gilbert, moet de proefpersoon een gedocumenteerde
niet-geconjugeerde bilirubine hebben van > 80% van het totale getal voor
bilirubine. De onderzoeker moet ook documenteren dat hemolyse uitgesloten is
naast (bijna)-normale lactaatdehydrogenase en haptoglobine
18. Geschatte creatinineklaring van < 30 ml/min, berekend met de formule van
Cockcroft en Gault of via automatische beoordeling (d.w.z. creatinineklaring of
de meting van ethyleendiaminetetra-azijnzuur (ethylene diamine tetra-acetic
acid, EDTA))
19. Borstvoeding of zwangerschap
20. Chemotherapie, externe bestraling, experimenteel geneesmiddel of een andere
anti-CLL-behandeling ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis
onderzoeksbehandeling
21. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek