Een fase 1b-, open label, dosisbepalend onderzoek van CC-90010 in combinatie met temozolomide met of zonder bestralingstherapie bij proefpersonen met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom

Belangrijpste inclusiecriteria voor alleen voor deel A
- Voor adjuvante (=aanvullende) therapie in deel A dosisescalatie: voorafgaand
aan de eerste dosering met CC-90010 moet de proefpersoon onlangs een standaard
of een hypogefractioneerde radiotherapie met TMZ-chemotherapie hebben voltooid.
En vervolgens moet de MRI stabiele ziekte laten zien.
- Voor adjuvante therapie:
A. Alle bijwerkingen die het gevolg zijn van eerdere RT+TMZ-chemotherapie
moeten zijn opgelost tot:
NCI CTCAE (v5.0) <= aan graad 1 (behalve voor laboratoriumwaarden die hieronder
worden beschreven)
B. De proefpersoon mag geen significante toxiciteit hebben ervaren ten opzichte
van eerdere RT+TMZ (d.w.z. graad 4 hematologische toxiciteit)
C. De proefpersoon moet gedurende de concomitante (gecombineerde) periode van
42 dagen (maximaal 49 dagen) ten minste 80% van de geplande standaarddoses RT
en/of TMZ hebben gekregen.
- Een ECOG (van de Eastern Cooperative Oncology Group) van 0 tot 1

Belangrijpste inclusiecriteria voor alleen deel B
- alleen proefpersonen met primair, IDH-wild type nieuw gediagnosticeerd WHO
graad IV glioblastoom kunnen deelnemen. Voorafgaand aan randomisatie moeten
IDH-mutatietest met behulp van sequencing zijn uitgevoerd bij proefpersonen <=
55 jaar of bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van een laaggradig
glioom. Bij personen ouder dan 55 jaar is een negatieve immunohistochemie voor
de IDH R132-mutatie voldoende bewijs voor een IDH-wildtype glioblastoom.
- Informatie over de methyleringsstatus van de MGMT-promotor moet beschikbaar
zijn vóór de randomisering. Dit is gebaseerd op evaluatie van tumorweefsel van
chirurgische resectie (lokaal uitgevoerd).
- een postoperatieve baseline MRI-scan met contrast is nodig voor
stratificatie. Vaak wordt een dergelijke scan <72 uur na de operatie (bij
voorkeur binnen 24-48 uur na de operatie) wordt gemaakt. Deze kan dan worden
gebruikt mits deze niet meer dan 5 dagen voor de eerste toediening is verkregen.
- Karnofsky-prestatiestatus van >= 70.
- De patiënt moet ten minste 1 week voor aanvang van de behandeling (dag 1) op
een stabiele dosis steroïden zitten of er moet een tapering schema zijn. De
dosis bij randomisatie moet <= 20 mg prednison of <= 3 mg dexamethason per dag
(of equivalent) zijn.
- Tumor materiaal moet beschikbaar zijn. Dit mag archief materiaal zijn
bijvoorbeeld uit de eerdere operatie.

Inclusiecriteria voor zowel deel A als deel B
- Mannen en vrouwen van >= 18 jaar
- De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voorafgaand
aan enige studiegerelateerde
beoordelingen/procedures die worden uitgevoerd.
- Betrokkene is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en
andere protocolvereisten.
- De patiënt heeft een nieuw gediagnosticeerd, histologisch bevestigd WHO graad
IV glioblastoom en moet een volledige of gedeeltelijke tumorresectie hebben
ondergaan.
- De proefpersoon moet hersteld zijn van de gevolgen van een operatie,
inclusief postoperatieve infecties of complicaties.
- Voorafgaande tumorresectie tot 8 weken (bij voorkeur binnen 6 weken)
voorafgaand aan de eerste dosis CC-90010.
- Proefpersoon dient bij screening de normale laboratoriumwaarden te hebben die
in het protocol staan **beschreven.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd:
o mogen geen sex hebben (dit wordt maandelijks besproken en het gesprek wordt
vastgelegd inhte dossier) of ze gaan akkoord met het gebruik van één zeer
effectieve anticonceptiemethode plus één barrièremethode. Deze maatregelen
moeten worden toegepast vanaf het ondertekenen van de ICF, gedurende het hele
onderzoek (inclusief dosisonderbrekingen), en gedurende ten minste 6 maanden en
16 dagen na de laatste dosis CC 90010 en ten minste 180 dagen na de laatste
dosis TMZ. (in de proefpersoneninformatie uitgelegd als tot 198 dagen na de
laatste dosering)
o Twee negatieve zwangerschapstesten hebben, zoals vastgesteld met
zwangerschapstesten voor start studie:
• een negatieve serumzwangerschapstest (gevoeligheid van minimaal 25 mIE/ml)
bij screening
• een negatieve serum- of urinezwangerschapstest (naar goeddunken van de
onderzoeker) binnen 72 uur voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 van de
onderzoeksbehandeling
o Vermijd zwanger worden gedurende ten minste 6 maanden en 16 dagen na de
laatste dosis CC-90010 en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis
TMZ. De langste anticonceptieperiode die nodig is, moet worden gevolgd (bijv. 6
maanden en 16 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, in
plaats van 180 dagen). (in de proefpersoneninformatie uitgelegd als tot 198
dagen na de laatste dosering)
o moeten instemmen met zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde
van de studiebehandeling. Dit geldt zelfs als de proefpersoon zich werkelijk
onthoudt van heteroseksueel contact.
o Vrouwen moeten ermee instemmen om af te zien van het doneren van eicellen
tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 6 maanden en 16 dagen na de
laatste dosis CC-9010 of 180 dagen na de laatste dosis TMZ, welke van beide het
langst is.

1. Voorafgaande chemotherapie of andere antitumorbehandeling voor GBM
2. Elke bekende metastaserende extracraniële or leptomeningale ziekte
3. Secundaire glioblastoom
4. Proefpersonen met een onduidelijke MGMT promoter methylatie status
5. Wanneer alleen een biopt van de GBM genomen is tijdens screening. Dit is
gedefinieerd als < 20% resectie van de tumor
6. De proefpersoon heeft aanhoudende diarree als gevolg van een malabsorptief
syndroom NCI CTCAE graad >= 2, ondanks medische behandeling, of een andere
significante gastro-intestinale aandoening die de absorptie van CC-90010 kan
beinvloeden.
7. Een proefpersoon met symptomatische of ongecontroleerde zweren (maag- of
twaalfvingerige darm), met name die met een voorgeschiedenis van en/of risico
op perforatie en bloedingen in het maagdarm kanaal.
8. Bewijs van recente, symptomatische CNS bloeding op de baseline MRI of CT
scan.
9. Een proefpersoon die toenemende doses corticosteroiden nodig heeft om
symptomatisch hersenoedeem te behandelen binnen 14 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis CC-90010.
10. Bekende symptomatische acute of chronische alvleesklierontsteking.
11. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekten, zoals vermeld
in het protocol.
12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
13. Bekende HIV infectie.
14. Bekende chronische actieve hepatitis B of C virus (HBV, HCV) infectie.
Details in protocol.
15. Proefpersonen die chronisch behandeld moeten worden met een therapeutische
dosering van anticoagulantia, of voor voortdurende profylactische
anticoagulatie.
16. Voorgeschiedenis van gelijktijdige tweede kankers die actieve en
voortdurende systematische behandelinge vereisen. Details in het protocol.
17. Historisch bewijs van vatbaarheid voor bloedingen.
18. Proefpersoon met bekende eerdere episodes van niet-arteriële anterieure
ischemische optische neuropathie
19. De proefpersoon heeft een significante medische aandoening
20. De proefpersoon heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het
onderzoek te interpreteren verstoort.
21. Proefpersonen met een slechte beenmergreserve zoals beoordeeld door de
onderzoeker.
22. Eerdere SARS-Cov-2 infectie.
23. Eerdere SARS-Cov-2 vaccinatie binnen 14 dagen voor kuur 1 dag 1

Extra exclusie criteria voor Deel B:
- De volgende therapieën zijn niet toegestaan:
A. Voorafgaand gebruik van Gliadel-wafels of enige andere intratumorale of
intracavitaire behandeling.
B. Geplande aanvullende behandeling met Tumor-treating Fields.
- Elke bekende gemetastaseerde extracraniële of leptomeningeale ziekte.
- Secundaire GBM (dwz progressie van eerder laaggradig of anaplastisch glioom)
- Proefpersonen met een onbepaalde MGMT-promotor-methylatiestatus.
- Alleen biopsie van GBM tijdens operatie, gedefinieerd als < 20% resectie van
groeiende tumor.
- Bewijs van recente, symptomatische CZS-bloeding op MRI- of CT-scan bij
aanvang en/of CZS-bloeding van graad > 1 op MRI-scan bij aanvang, tenzij later
gedocumenteerd dat deze is verdwenen.