Een Europees, multicenter, fase 2 onderzoek naar de effectiviteit van afatinib als eerste-lijn of latere lijn behandeling van gevorderd chordoom.

Chordomen zijn zeldzame bottumoren welke in geval van locoregionaal recidief en
metastasering gepaard gaan met een grote morbiditeit en mortaliteit. Er is
behoefte aan nieuwe systemische behandelmethoden voor deze patientengroep. EGFR
expressie is aanwezig in de meerderheid van chordomen en in een eerdere fase 2
studie met EGFR remmer lapatinib is enige activiteit aangetoond. Derhalve is
dit fase 2 onderzoek naar de activiteit van afatinib in chordomen geindiceerd.

Primaire doelen:
- Evalueren van de effectiviteit van afatinib dmv progressie vrije overleving
(volgens RECIST 1.1 criteria)
- Evaluatie van de kwaliteit van leven

Secundaire doelen:
- Evalueren van de effectiviteit van afatinib dmv growth modulation index
- Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van afatinib in chordoom
patienten
- Evalueren van de overleving na start van afatinib

Translationeel onderzoek doelen:
- Evalueren of EGFR routes en genetische veranderingen in tumormateriaal voor
start behandeling correleren met uitkomsten na behandeling met afatinib
- Evalueren van circulerende predictieve en prognostische biomarkers in
patienten die behandeld worden met afatinib

Farmacokinetiek onderzoeksdoelen:
- Exploreren van populatie farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en
farmacogenetica (PG) van afatinib
* ontwikkelen van een PK/PD/PG model
* ontwikkelen van een 'limited sampling' model waarmee afatinib
blootstelling kan worden bepaald met een minimale hoeveelheid bloedafnames
* ontwikkelen van een 'time-to-event' model om optimale doseerstrategieen
te simuleren voor afatinib
* modelleren van uitkomsten van beeldvorming (tumorgroei of krimp) in
relatie tot afatinib blootstelling en genetische tumorgegevens

Fase 2 studie met enkele behandelarm, waarin patienten met gevorderd chordoom
worden behandeld met afatinib. Er worden 2 cohorten geincludeerd: 20 patienten
welke afatinib als eerstelijns behandeling krijgen en 20 patienten welke
afatinib als tweede of latere lijns behandeling krijgen. Afatinib wordt
toegediend in cycli van 4 weken tot aan ziekteprogressie of stoppen van
medicatie om een andere reden. De mediane progressie vrije overleving en
kwaliteit van leven wordt primair geevalueerd.
Er zijn twee substudies gekoppeld aan dit onderzoek, te noemen;
- translationeel onderzoek naar EGFR route activatie in chordomen en relatie
met respons op afatinib en onderzoek naar circulerende biomarkers
- farmacokinetisch onderzoek

Afatinib tabletten 40mg eenmaal per dag continue in cycli van 4 weken tot aan progressie

Proefpersonen bezoeken de onderzoekskliniek elke 4 weken voor gesprek met arts,
studiemedicatie uitgifte, controle chemie / hematologie waarden, lichamelijk
onderzoek en check vitale parameters. Bezoeken duren gemiddeld 30-45 minuten
per bezoek. Enkele gedurende de twee lange dagen met farmacokinetiek afnames
zijn de patienten langer in de kliniek, maximaal 4-8 uur. Overige belasting:
- Vragenlijsten over kwaliteit van leven en pijnklachten (2 vragenlijsten per
bezoek, frequentie eenmaal per 8 weken, á 5 minuten per vragenlijst)
- Dagelijks bijhouden van medicatiedagboek (inname tijdstip studiemedicatie,
dosering)

Bloedafnames:
- Elke 4 weken hematologie / chemie 10ml totaal
- Translationeel onderzoek: Baseline, op C4D1, C7D1 en einde studie (< 30 dagen
na laatste dosis afatinib), afname 40mL/keer voor translationeel onderzoek
- Afnames farmacokinetisch onderzoek totaal 4 dagen / 12 afnames via venflon:
cyclus 1 dag 1 (C1D1) 20mL, C1D15 30 mL, C3D1 5mL, C5D1 5 mL.

Mogelijke risico's:
- Biopten: echo / CT geleid tumorbiopt, risico op bloeding / infectie
(deze zullen bij minderheid proefpersonen uitgevoerd worden aangezien de meeste
patienten gearchiveerd tumormateriaal beschikbaar hebben en geen nieuw biopt
noodzakelijk is)
- Venapuntie / venflon: laag risico bloeding / infectie / pijn
- Studiemedicatie: bijwerkingen medicatie (huiduitslag 70%, diarree 95%,
mucositis 70%, nagel infecties 50% etc, zie proefpersooninformatie)