Een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met lenvatinib (E7080/MK-7902) versus pembrolizumab en placebo als eerstelijnsbehandeling voor plaatselijk gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij deelnemers die niet in aanmerking komen voor cisplatine en van wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen, en bij deelnemers die niet in aanmerking komen voor gelijk welke platinabevattende chemotherap

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van
gevorderd/niet-resecteerbaar (inoperabel) of gemetastaseerd urotheelcarcinoom
van het nierbekken, de ureter (bovenste urineweg), blaas of urethra hebben.
Zowel overgangscel- als gemengde overgangs-/niet-overgangscel-histologische
beelden zijn toegestaan, maar overgangscelcarcinoom moet het overheersende
histologische beeld zijn., 2. Ten minste 1 meetbaar doelwitlaesie hebben
volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door de onderzoeker/radioloog van het
lokale centrum, volgens de criteria in het protocol. , 3. Een gearchiveerd
weefselmonster of nieuw verkregen kernnaald- of excisiebiopt hebben afgestaan
van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald en toereikend is voor de
PD-L1-analyse. , 4. Geen eerdere systemische chemotherapie hebben gekregen voor
gevorderd of gemetastaseerd UC met de volgende uitzonderingen:
• Neoadjuvante, op platina gebaseerde chemotherapie voor de behandeling van
spierinvasieve blaaskanker met terugval >12 maanden sinds voltooiing van de
therapie, is toegestaan.
• Adjuvante, op platina gebaseerde chemotherapie na radicale cystectomie, met
terugval >12 maanden sinds voltooiing van de therapie, is toegestaan., 5.
Voldoen aan de criteria voor ofwel optie a ofwel optie b (hieronder):
a. Een tumor(en) hebben met PD-L1 CPS >=10 en niet in aanmerking komen voor op
cisplatine gebaseerde combinatietherapie, op basis van 1 van de volgende
factoren:
• ECOG PS 2 (bijlage 9) binnen 7 dagen voor randomisatie
• CrCl (creatinineklaring) (berekend of gemeten aan de hand van de
institutionele standaard) >=30 tot <=60 ml/min
• Audiometrisch gehoorverlies van graad >=2 volgens NCI CTCAE Versie 4.0
• Perifere neuropathie van graad >=2 volgens NCI CTCAE Versie 4.0
OF
b. Naar de mening van de onderzoeker niet in aanmerking komen voor gelijk welke
op platina gebaseerde chemotherapie (dat wil zeggen niet in aanmerking komen
voor cisplatine en carboplatine) op basis van:
• ECOG PS 2 binnen 7 dagen voor randomisatie
en ten minste 1 van de volgende:
• Gedocumenteerde viscerale gemetastaseerde ziekte
• CrCl >=30 tot <=60 ml/min
• Audiometrisch gehoorverlies van graad >=2 volgens NCI CTCAE Versie 4.0
• Perifere neuropathie van graad >=2 volgens NCI CTCAE Versie 4.0
• Andere reden, vermeld op het casusformulier (CRF), waarom de deelnemer zowel
cisplatine als carboplatine niet veilig kan ontvangen. Aanvullende criteria
voor het niet in aanmerking komen van platina zullen per geval worden overwogen
en toegestaan, na overleg met de sponsor.
Demografie, 6. Man of vrouw en >=18 jaar oud zijn en worden beschouwd als een
volwassene volgens de lokale wetgeving op de dag van ondertekening van de
geïnformeerde toestemming., 7. ECOG PS 0, 1 of 2 hebben binnen 7 dagen voor
randomisatie en een levensverwachting van >=3 maanden hebben.
Mannelijke deelnemers, 8. Mannelijke deelnemers zijn geschikt voor deelname
indien ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en
gedurende ten minste 95 dagen na de laatste dosis pembrolizumab of
lenvatinib/placebo en gedurende deze periode af te zien van het doneren van
sperma:
• Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als dit de gebruikelijke
levensstijl is van de deelnemer en zijn voorkeur geniet (onthouding op lange
termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen om zich te blijven onthouden
OF
• Moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd wordt
dat zij azoöspermisch zijn (vasectomisch of secundair aan medische oorzaak
[bijlage 5]), zoals hieronder beschreven:
• Ermee akkoord gaan een mannencondoom te gebruiken waarbij de partner
bijkomende anticonceptie gebruikt bij vaginale geslachtsgemeenschap met een
vrouw van vruchtbare leeftijd die momenteel niet zwanger is. Opmerking: Mannen
met een partner die zwanger is of borstvoeding geeft, dienen ermee in te
stemmen om zich te onthouden van vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk
condoom te gebruiken tijdens elk geval van vaginale penetratie.
Vrouwelijke deelnemers, 9. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor
deelname als zij niet zwanger is of geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten
minste één van de volgende voorwaarden:
• Is een vrouw die niet zwanger kan worden.
OF
• Is een vrouw van vruchtbare leeftijd die een zeer effectieve
anticonceptiemethode (met een faalpercentage van <1% per jaar) met een lage
gebruiksafhankelijkheid gebruikt, of zich minstens 120 dagen na de laatste
dosis pembrolizumab of 30 dagen na de laatste dosis lenvatinib/placebo onthoudt
van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als dit de gebruikelijke levensstijl is
van de deelnemer en haar voorkeur geniet (onthouding op lange termijn en
aanhoudende basis), zoals beschreven in bijlage 5 tijdens de
interventieperiode. De onderzoeker moet de kans op falen van de
anticonceptiemethode (d.w.z. het niet naleven van de anticonceptiemethode,
recentelijk gestart) evalueren in relatie tot de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie.
• Een vrouw van vruchtbare leeftijd moet een negatieve, zeer gevoelige
zwangerschapstest ([op urine of serum] zoals vereist door de lokale wetgeving)
vertonen binnen 72 uur voor de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Als de urinetest niet kan worden bevestigd als negatief (bv. een onduidelijk
resultaat), is een zwangerschapstest op serum vereist. In dergelijke gevallen
moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het resultaat van de
zwangerschapstest op serum positief is.
Informatie en toestemming, 10. De deelnemer (of wettelijk aanvaarde
vertegenwoordiger indien van toepassing) verstrekt schriftelijke toestemming
voor het onderzoek op basis van informatie.
Medische voorgeschiedenis en laboratoriumwaarden, 11. Adequaat gecontroleerde
bloeddruk hebben met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP <=150/90 mm
Hg bij screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week voor
randomisatie., 12. Een toereikende orgaanfunctie laten zien, zoals gedefinieerd
in het onderzoeksprotocol.

1. Een ziekte heeft die geschikt is voor plaatselijke therapie met curatieve
intentie (bv. chemotherapie en bestraling voor kanker in stadium 3). , 2. Een
tumor heeft met een neuro-endocriene of kleine celcomponent., 3. Een
voorgeschiedenis heeft van een maagdarmaandoening of procedure (bv.
maagverkleining, malabsorptie) die naar het oordeel van de onderzoeker de
opname van orale geneesmiddelen kan beïnvloeden., 4. Binnen 3 weken voor de
eerste dosis van de onderzoeksinterventie een zware operatie heeft ondergaan.,
5. Een reeds bestaande gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel van
graad >=3 heeft., 6. Radiografisch bewijs van een belangrijke
bloedvatinvasie/-infiltratie heeft, of klinisch significante bloedingen
(minstens 0,5 theelepel helderrood bloed) of tumorbloedingen heeft gehad binnen
2 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. De mate van
tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten moet worden overwogen vanwege het
potentiële risico van ernstige bloedingen in verband met tumorkrimping/necrose
na behandeling met lenvatinib., 7. Binnen 12 maanden na de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie een significante cardiovasculaire stoornis heeft gehad,
zoals een voorgeschiedenis van NYHA >Klasse II congestief hartfalen, instabiele
angina, myocardinfarct of cerebrovasculair accident (CVA)/beroerte,
revascularisatieprocedure of hartritmestoornissen geassocieerd met
hemodynamische instabiliteit., 8. Bekende intolerantie of ernstige
overgevoeligheid (graad >=3) heeft voor pembrolizumab of lenvatinib of een van
hun hulpstoffen. , 9. Lenvatinib heeft ontvangen als monotherapie of in
combinatie met een PD-1/PD-L1-remmer of eerder is ingeschreven in een klinisch
onderzoek waarin lenvatinib wordt beoordeeld op blaaskanker, ongeacht de
ontvangen behandeling., 10. Een vrouw van vruchtbare leeftijd is met een
positieve zwangerschapstest op urine binnen 24 uur voorafgaand aan randomisatie
(zie bijlage 5). Als de urinetest positief is of niet kan worden bevestigd als
negatief, is een zwangerschapstest op serum nodig. In dergelijke gevallen moet
de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het resultaat van de
zwangerschapstest op serum positief is. Als er tussen de zwangerschapstest bij
de screening en de eerste dosis van de onderzoeksinterventie >72 uur zijn
verstreken, dan moet er nog een zwangerschapstest (op urine of serum) worden
uitgevoerd, die negatief moet zijn om de deelnemer te kunnen laten beginnen met
de onderzoeksinterventie., 11. Een eerdere behandeling met een anti-PD-1-,
anti-PD-L1- of anti PD-L2-remmer, -indoleamine-pyrrole 2,3 dioxygenase
(IDO1)-remmer of een op een andere stimulerende of co-inhibitoire
T-cel-receptor gericht middel (bv. CTLA-4, OX 40, CD137) heeft ontvangen, of
een ander antilichaam of geneesmiddel dat gericht is op
T-cel-costimuleringsroutes in de adjuvante of gevorderde/gemetastaseerde
setting., 12. Eerdere radiotherapie op een gemetastaseerde locatie zonder het
gebruik van chemotherapie-radiosensitisatie binnen 3 weken na de eerste dosis
van de onderzoeksinterventie heeft ontvangen, met uitzondering van palliatieve
radiotherapie op botlaesies, wat is toegestaan indien deze 2 weken voor de
start van de onderzoeksinterventie is voltooid. Deelnemers moeten hersteld zijn
van alle bestralingsgerelateerde toxiciteiten en mogen geen corticosteroïden
nodig hebben. , 13. Een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis in de onderzoeksinterventie heeft ontvangen. , 14. Naar het oordeel van
de onderzoeker niet hersteld is van toxiciteit of andere complicaties van een
grote ingreep voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie., 15.
Momenteel deelneemt aan een studie naar een onderzoeksgeneesmiddel, of een
onderzoekshulpmiddel heeft gebruikt in de 4 weken voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksinterventie., 16. Een LVEF onder het institutionele normale
bereik heeft, zoals bepaald door MUGA of een echo., 17. Een voorgeschiedenis of
aanwezigheid van een abnormaal ecg heeft die, naar de mening van de
onderzoeker, van klinische betekenis is. , 18. Een diagnose van
immunodeficiëntie heeft of systemische behandeling met steroïden krijgt (bij
een dosis van meer dan 10 mg prednison equivalent per
dag) of een andere vorm van immunosuppressieve behandeling binnen 7 dagen vóór
randomisatie., 19. In de afgelopen 36 maanden een actieve maligniteit heeft
gehad (behalve plaatselijk gevorderd of gemetastaseerd UC)., 20. Uitzaaiingen
van het centrale zenuwstelsel (CZS) heeft, tenzij de deelnemer de plaatselijke
therapie (bv. bestraling van de gehele hersenen, chirurgie of radiochirurgie)
heeft voltooid en het gebruik van corticosteroïden voor deze indicatie
gedurende ten minste 4 weken voor aanvang van de behandeling in dit onderzoek
heeft gestaakt. Eventuele tekenen (bv. radiologische) of symptomen van
CNS-metastasen moeten ten minste 4 weken stabiel zijn voordat met de
onderzoeksinterventie wordt begonnen., 21. Een actieve auto-immuunziekte heeft
waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist was , 22. Een
voorgeschiedenis heeft van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor behandeling
met systemische steroïden nodig was, of momenteel pneumonitis heeft., 23. Een
actieve infectie heeft die systemische behandeling vereist., 24. Een bekende
voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) heeft. Testen zijn
niet vereist, tenzij deze verplicht zijn door de plaatselijke
gezondheidsinstantie., 25. Een bekende voorgeschiedenis heeft van of positief
test op actieve hepatitis B of hepatitis C, 26. Actieve tuberculose heeft., 27.
Een voorgeschiedenis van of op dit moment aangetoonde aandoening behandeling of
afwijkende laboratoriumwaarde heeft die de resultaten van het onderzoek zou
kunnen verstoren, de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur voor de
deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de behandelend
onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is., 28. Een bekende
psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde aandoening heeft die het
vermogen van de deelnemer om de onderzoeksvereisten na te leven, zou kunnen
belemmeren., 29. Hemodialyse krijgt., 30. Een deelnemer met >1+ proteïnurie op
urineonderzoek bij screening ondergaat een 24-uurs urineverzameling voor
kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Een deelnemer met urine-eiwit >=1
g/24 u wordt uitgesloten. , 31. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht
een kind te krijgen of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek,
beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis
pembrolizumab en lenvatinib/placebo., 32. Een allogene transplantatie van een
weefsel/solide orgaan heeft gehad.