Werkzaamheid en veiligheid van M281 bij volwassenen met warme auto-immuunhemolytische anemie: een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een langetermijn open-label uitbreiding

Inclusiecriteria, Dubbelblinde periode
Patiënten die aan de volgende criteria voldoen, zijn geschikt voor deelname aan
de dubbelblinde periode van het onderzoek.
1. Man of vrouw in de leeftijd van >=18 jaar.
2. Gediagnosticeerd met actieve primaire of secundaire wAIHA, gedefinieerd met
alle volgende:
a) Hgb waarde <10 g / dl EN
b) Tekenen van hemolyse, gedefinieerd als: lactaatdehydrogenase (LDH) -niveaus
boven de bovengrens van de normaalwaarde (ULN), of haptoglobine onder de
ondergrens van de normaalwaarde of indirect bilirubine boven de ULN EN
c) Serologisch bewijs van anti-erytrocytenantistoffen geassocieerd met een DAT
die ofwel alleen positief is voor IgG of positief is voor IgG en C3d (fragment
van de derde component van complement) bij screening in het centraal
laboratorium. Als de DAT negatief is, kan het eenmaal herhaald worden. Als het
bij herhalen negatief is,komt de deelnemer niet in aanmerking.
3. Zijn gediagnosticeerd met wAIHA gedurende ten minste 3 maanden, en momenteel
worden behandeld voor wAIHA OF eerder een behandeling hebben ontvangen voor
wAIHA (therapienaïeve deelnemers komen niet in aanmerking)
4. Als corticosteroïden worden gebruikt, dienen de deelnemers gedurende de
screeningsperiode minimaal 4 weken met een stabiele dosis behandeld te zijn of
minimaal 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. welke langer is. Opmerking:
Onderzoekers kunnen de bovenstaande achtergrondmedicatie optimaliseren
voorafgaand aan randomisatie als ze de bovenstaande regels volgen voor een
stabiele dosisduur.
5. Als de deelnemer momenteel immunosuppressiva krijgt, zijn de volgende
geneesmiddelen toegestaan:
azathioprine, mycofenolaatmofetil / mycofenolzuur, methotrexaat, cyclosporine,
tacrolimus en cyclofosfamide. De deelnemer moet een stabiele dosis van het
geneesmiddel gebruiken gedurende >12 weken voorafgaand aan descreening en
gedurende de screeningperiode. Als er gestopt is met het geneesmiddel, moet het
ten minste 8 weken voor de screening zijn stopgezet.
Opmerking: Onderzoekers kunnen de bovenstaande achtergrondmedicatie
optimaliseren voorafgaand aan randomisatie als ze de bovenstaande regels volgen
voor een stabiele dosisduur.
6. Een laag aantal bloedplaatjes hebben >=30 × 109/l.
Merk op: patiënten met het syndroom van Evans die geen primaire
immunodeficiëntie hebben zijn geschikt zolang ze voldoen aan alle andere
toelatingscriteria, waaronder een aantal bloedplaatjes >=30 × 109/l.
7. Deelnemers die splenectomie hebben ondergaan, moeten ten minste 3 maanden na
resectie voorafgaand aan screening zijn en moeten worden gevaccineerd volgens
het United States Center for Disease Control and Prevention (CDC) jaarlijks
aanbevolen immunisatieschema voor volwassenen van 19 jaar of ouder, Verenigde
Staten (https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/imz/adult-conditions.html)
OF moeten worden gevaccineerd volgens de landspecifieke richtlijnen (Davies
2011).
8. Deelnemers met andere auto-immuunziekten (bijv. gegeneraliseerde lupus
erythematosus of reumatoïde artritis) of lymfoproliferatieve aandoeningen
kunnen geschikt zijn als ze stabiel zijn (geen veranderingen in concomitante
ziektegerelateerde medicijnen en ernst van de ziekte) gedurende ten minste 3
maanden voorafgaand aan screening. Deelnemers met lymfoproliferatieve ziekte
moeten ook een lage graad hebben, stabiel zijn en volgens de onderzoeker
waarschijnlijk geen chemotherapie of monoklonale antistoftherapie tijdens de
dubbelblinde periode van het onderzoek nodig hebben. Voor deelnemers die
tijdens de dubbelblinde periode een andere behandeling of nieuwe behandeling
voor auto-immuun- of lymfoproliferatieve ziekten (maar geen reddingstherapie
voor wAIHA) nodig hebben, wordt het onderzoek stopgezet.
9. Voldoende veneuze toegang hebben voor geneesmiddeltoediening via IV-infuus
en bloedafname volgens het protocol.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als vrouwen die
fysiologisch in staat zijn zwanger te worden, moeten bij baseline bij de
screening een negatieve serum zwangerschapstest en een negatieve urine
zwangerschapstest hebben. Menopauzale vrouwen moeten bij screening een
verhoogde serumfollikelstimulerend hormoon (FSH) hebben; als de FSH niet
verhoogd is, worden ze als in vruchtbare leeftijd beschouwd en moeten ze bij de
screening een negatieve serum zwangerschapstest en een negatieve urine
zwangerschapstest hebben om in aanmerking te komen.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (inclusief menopauzale vrouwen die geen
verhoogd FSH hebben) moeten instemmen met volledige onthouding of om consequent
een betrouwbare en zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens
het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
12. Mannelijke deelnemers moeten een condoom dragen bij elke activiteit waarbij
ejaculaat naar een andere persoon kan worden overgebracht tijdens het onderzoek
en gedurende ten minste 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien moeten mannelijke deelnemers met partners die
een vrouw zijn die zwanger kunnen worden, sterk worden aangemoedigd om hun
partner te informeren over het gebruik van zeer effectieve
anticonceptiemethoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen
(minder dan 1% per jaar)
13. Deelnemers die kruiden, natuurgeneeskundige middelen, traditionele Chinese
middelen, ayurvedische en voedingssupplementen of medicinale marihuana (op
doktersrecept) gebruiken, komen in aanmerking, indien het gebruik van deze
medicatie voor de onderzoeker aanvaardbaar is. Deze middelen moeten gedurende >=
2 maanden voorafgaand aan de screening, met hetzelfde preparaat een stabiele
dosis en regime hebben.
14. Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek
kunnen begrijpen en vrijwillig verstrekken en aan alle onderzoeksprocedures
voldoen. Patiënten die in eerste instantie toestemming geven en deze vervolgens
vóór de randomisatie intrekken, worden geacht niet aan dit inclusiecriterium te
hebben voldaan.
15.Vaccinaties voorafgaand aan screening volgens routinematige lokale
richtlijnen (inclusief COVID-19).

Inclusiecriteria, open-labelextensie
1. Deelnemers hebben de dubbelblinde periode (tot en met week 24) voltooid, of
reddingstherapie nodig gehad op/of na week 4 van de dubbelblinde periode, of
geen verhoging van Hgb ten opzichte van de baseline van ten minste 1 g/dl en
zijn symptomatischin of na week 16 van de dubbelblinde periode getoond.
2. Kunnen schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan de
OLE-periode begrijpen en vrijwillig verstrekken en aan alle
onderzoeksprocedures voldoen.

Exclusiecriteria, Dubbelblinde periode
Patiënten die aan de volgende criteria voldoen, zijn niet geschikt voor
deelname aan de dubbelblinde periode van het onderzoek.
1. Gebruiken momenteel IgG Fc-gerelateerde eiwittherapeutica.
2. Hebben binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie een transfusie ontvangen.
3. Hebben een andere bijbehorende oorzaak van erfelijke of verworven
hemolytische anemie.
4. Hebben rituximab ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan screening.
5. Hebben IVIg ontvangen binnen 6 weken voorafgaand aan screening.
6. Zijn gediagnosticeerd met koud antistof AIHA, koud agglutininesyndroom,
gemengd type (d.w.z. warm en koud) AIHA of paroxysmale koude hemoglobinurie.
7. Hebben een ernstige infectie (bijvoorbeeld longontsteking, galwegeninfectie,
diverticulitis, Clostridium difficileinfectie) parenterale anti-infectiva en/of
ziekenhuisopname nodig en/of worden door de onderzoeker als ernstig/klinisch
significant (clinically significant, CS) beoordeeld, binnen 8 weken voorafgaand
aan screening. Elke deelnemer met een infectie die orale anti-infectiva vereist
(bijv. sinusitis, bronchitis, ongecompliceerde urineweginfectie) binnen 4 weken
voorafgaand aan screening zal worden uitgesloten.
8. Hebben een chronische infectie (bijvoorbeeld bronchiëctasie, chronische
osteomyelitis, chronische pyelonefritis) of hebben een chronische behandeling
met anti-infectiva (bijvoorbeeld antibiotica, antivirale middelen) nodig.
9. Hebben een levend viraal of bacterieel vaccin gekregen binnen 4 weken
voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of hebben een
bekende behoefte aan een levend viraal of bacterieel vaccin tijdens het
onderzoek of binnen ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel . Voor informatie over het Bacille Calmette-Guérin
(BCG)-vaccin, zie uitsluitingscriterium 25.
10. Hebben een bevestigd of vermoed klinisch immunodeficiëntiesyndroom dat geen
verband houdt met de behandeling van hun wAIHA, of hebben een
familiegeschiedenis van aangeboren of erfelijke immunodeficiëntie, tenzij de
afwezigheid bevestigd is door de deelnemer.
11. Hebben een van de volgende virale testresultaten:
• een voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
of een positief testresultaat voor HIV-1 en HIV-2-antistoffen.
• een positieve test voor het oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus
(HBsAg). Voor deelnemers met een negatieve test op HBsAg samen met een
positieve test op anti-hepatitis B-kern(HBc)-antilichamen en een positieve of
negatieve test op anti-HBs-antilichamen, wordt een hepatitis B-virale
DNA-detectie uitgevoerd. Deelnemers met een positieve detectie van hepatitis
B-viraal DNA worden uitgesloten.
• een positieve test voor hepatitis C-virus (HCV)-antistoffen samen met een
positief testresultaat voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
Als er geen HBV-DNA-onderzoek kan worden uitgevoerd of er aanwijzingen zijn
voor chronische leverziekte, komt de deelnemer niet in aanmerking voor het
protocol; Een positieve test op het hepatitis C-virus (HCV) tenzij aan één van
de volgende voorwaarden is voldaan: (a) Heeft een voorgeschiedenis van
succesvolle behandeling, gedefinieerd als negatief voor HCV-RNA ten minste 24
weken na voltooiing van de antivirale behandeling, en heeft een negatieve HCV
RNA-testresultaat minimaal 24 weken voorafgaand aan screening en een negatieve
HCV-RNA-test bij screening.
12. Geven momenteel borstvoeding, zijn zwanger, voornemens zwanger te worden
tijdens het onderzoek of plannen eiceldonatie tijdens het onderzoek of binnen
30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
13. Hebben een huidig alcohol-/middelenafhankelijkheid, een voorgeschiedenis
van alcohol-/middelenafhankelijkheid binnen de 12 maanden voorafgaand aan
screening, of, hebben volgens de onderzoeker, tekenen van aanhoudend
alcohol-/middelenafhankelijkheid.
14. Nemen momenteel deel aan een ander interventioneel klinisch onderzoek of
hebben in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan screening een
onderzoeksgeneesmiddel gekregen.
15. Hebben een grote operatie gehad binnen 3 maanden voorafgaand aan de
screening of hebben plannen voor of zijn ingepland voor electieve chirurgie of
grote tandheelkundige ingreep tijdens het onderzoek.
16. Hebben een voorgeschiedenis van een groot orgaantransplantaat (bijv. van
hart, long, nier, lever) of hematopoietisch stamcel-/mergtransplantaat.

Verdere Exclusiecriteria vermeld in het protocol worden hier niet vermeld
vanwege tekenbeperking.

Exclusiecriteria, open-labelextensie
1. Deelnemers voldoen aan een van de stopzettingscriteria (zie paragraaf 6.4.1)
of zijn tijdens de dubbelblinde periode met het onderzoeksgeneesmiddel gestopt
als gevolg van behandelingsgerelateerde AE.
2. Hebben momenteel een ernstige of klinisch significante infectie (bijv.
longontsteking, galwegeninfectie, diverticulitis, C. difficile infectie) die
parenterale anti-infectiva en/of ziekenhuisopname vereisen.

Het volgende exclusiecriterium uit de dubbelblinde periode is ook van
toepassing op inschrijving in de OLE: exclusiecriteria #8 en #21.
Uitzondering: deelnemers die eerder deelnamen aan dit onderzoek en de DBP niet
konden voltooien omdat de sponsor de dosering opschortte vanwege de
COVID-19-pandemie, kunnen worden ingeschreven in de OLE nadat ze aan alle
dubbelblinde geschiktheidscriteria hebben voldaan. Deelnemers die de OLE van 28
weken vóór amendement 6 hebben voltooid, kunnen naar goeddunken van de
onderzoeker opnieuw worden ingeschreven in de OLE als de deelnemers blijven
voldoen aan de geschiktheidscriteria voor de OLE. Deelnemers zullen de
studiebehandeling hervatten die is berekend vanaf het baselinebezoek zodra ze
opnieuw hebben ingestemd met het onderzoek.