Fase I/II gerandomiseerd open-label platform onderzoek met een masterprotocol naar belantamab mafodotin als monotherapie en in combinatie met behandelingen tegen kanker bij deelnemers met een teruggekeerd of onvoldoende op behandeling reagerend multipel myeloom (studie 208887, DREAMM 5)

Het multipele myeloom (MM) is een ongeneeslijke ziekte. Eén procent van alle
vormen van kanker en 10 procent van alle hematologische maligniteiten is een
MM. Wezenlijke vorderingen zoals nieuwe behandelingen en hematopoëtische
stamceltransplantatie brengen helaas geen genezing en de meeste patiënten met
MM overlijden uiteindelijk door ziekteprogressie of complicaties. Daarom is er
dringend behoefte aan nieuwe behandelopties.

GSK2857916 is een geneesmiddel in de onderzoeksfase, een anti-B-cel
rijpingsantigeen (BCMA) conjugaat van een antilichaam en een geneesmiddel,
bestaande uit een gehumaniseerd BCMA monoklonaal antilichaam dat geconjugeerd
is met het cytotoxische monomethyl auristatine F (bekend als MMAF) via een
ondeelbare verbinding. Als GSK2857916 zich aan een B-cel bindt, treedt het de
cel binnen en geeft daar MMAF af. MMAF is in preklinisch onderzoek werkzaam
tegen diverse lymfomen, vormen van leukemie en solide tumoren.
De normale functie van BCMA is het bevorderen van groei en overleving van
B-cellen. BCMA expressie is beperkt tot B cellen in de latere stadia van
ontwikkeling. BCMA expressie varieert bij patiënten met MM en BCMA membraan
expressie wordt universeel waargenomen in myeloomcellijnen.

In maart 2019 toonde de meest recente interim-analyse van de first-in-human
studie DREAMM-1 veelbelovende resultaten bij patiënten met gerecidiveerde of
therapieresistente MM (RRMM) die behandeld werden met GSK2857916.
Deze nieuwe gegevens bevestigen dat na ruim twee jaar follow-up 60% van de
patiënten die met GSK2857916 werden behandeld een totaal responspercentage
(ORR) bereikten. Dit ORR was identiek aan het bij de vorige interim analysis
gerapporteerde percentage na ruim een jaar follow-up. De resultaten zijn een
indicatie van de potentiële werkzaamheid van het middel en van de duur en mate
van de respons. Het aantal patiënten dat een complete respons bereikte, steeg
tot 15%. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 12 maanden, in
vergelijking met 7.9 maanden PFS bij de vorige interim-analyse. De mediane
responsduur was bij de laatste analyse 14.3 maanden.
Er waren geen nieuwe veiligheidssignalen in deze laatste periode. De meest
gemelde bijwerkingen waren trombocytopenie (63%), wazig zien (51%) en hoesten
(40%) (alle meestal graad 1 of 2). De meest gemelde graad 3-4 bijwerkingen
waren trombocytopenie (35%) en anemie (17%). Deze waren beheersbaar.

Het doel van de nu voorgestelde platformstudie is de bepaling van veiligheid en
verdraagbaarheid van GSK2857916 in combinatie met andere behandelingen tegen
kanker (in elke substudie) bij patiënten met RRMM, om de aanbevolen dosering
voor fase II vast te stellen en om de klinische werkzaamheidsmaten in elke
substudie te evalueren.

Bij de start van de studie waren 2 substudies open: de combinatie van
GSK2857916 met GSK3359609 ("ICOS") en met GSK3174998 ("OX40").

In protocolamendement #2 (maart 2020) werd een derde substudie toegevoegd: de
combinatie van GSK2857916 met nirogacestat.

Protocolamendement 3 (november 2020):
Het protocol is aangepast naar aanleiding van opmerkingen van de METCs en
Bevoegde instanties en wereldwijde programma gerelateerde wijzigingen en
veiligheidsupdates. De combinatie van belantamab mafodotin en GSK3174998 zal
niet verder worden geëvalueerd vanwege gebrek aan effectiviteit. Tevens is er
een nieuwe behandelarm (arm 4) toegevoegd aan het onderzoek, BELANTAMAB
MAFODOTIN (GSK2857916) en DOSTARLIMAB (PD-1 inhibitor, GSK4057190). Nederland
kan hier echter niet aan meedoen in verband met patentoverwegingen.

Protocolamendement 4 (april 2021):
Het protocol is volledig herzien. Er is een master protocol gecreëerd en elke
arm is omgezet naar een substudie met een eigen protocol. Opmerkingen van
toezichthouders en veiligheidsupdates zijn verwerkt. De dosering van substudie
3 herzien.
Voorheen behandelarm 4, nu substudie 4, BELANTAMAB MAFODOTIN (GSK2857916) en
DOSTARLIMAB (GSK3174998) gaat Nederland nu ook aan deelnemen. De
patentproblematiek is inmiddels opgelost.
Er is een nieuwe substudie (genaamd substudie 5) toegevoegd aan het onderzoek,
BELANTAMAB MAFODOTIN (GSK2857916) en ISATUXIMAB (SAR650984).

15-10-2021: de inclusie van substudies 2 en 4 is gestopt om prioriteit aan de
andere substudies te geven.

Protocolamendement 5 (januari 2022):
Substudie 6 is toegevoegd. Hierin wordt belantamab mafodotin gegeven in
combinatie met nirogacestat samen met standard-of-care
lenalidomide/dexamethason. Maximaal 3 verschillende doseringen van belantamab
mafodotin zullen worden getest.
Sudstudie 7 is toegevoegd. Hierin wordt belantamab mafodotin gegeven in
combinatie met nirogacestat samen met standard-of-care pomalidomide. Maximaal 3
verschillende doseringen van belantamab mafodotin zullen worden getest.

DOSISEXPLORATIE:
Primair:
Bepaling van de veiligheid en verdraagbaarheid van GSK2857916 in combinatie met
andere behandelingen tegen kanker (in elke substudie) en bepaling van de
aanbevolen dosering voor fase II voor de behandeling uit elke substudie.
Secundair:
Klinische metingen van activiteit van de behandeling, plasmaconcentraties
(GSK2857916 en andere behandeling tegen kanker), antilichamen tegen de
behandeling.

EXPANSIE:
Primair:
Beoordeling van de klinische activiteit van GSK2857916 (aanbevolen dosering
voor fase II) in combinatie met behandelingen tegen kanker in vergelijking met
GSK2857916 als monotherapie binnen elke substudie.
Secundair:
Klinische activiteit van de combinatie in vergelijking met monotherapie,
plasmaconcentraties (GSK2857916 en andere behandeling tegen kanker),
antilichamen tegen de behandeling.

Platformstudie, bestaande uit een masterprotocol en separate substudies. Een
combinatiebehandeling van een substudie (GSK2857916 plus het voor die substudie
gekozen andere geneesmiddel tegen kanker) wordt apart beoordeeld op veiligheid
en dosering (in de dosisexploratiefase) op veiligheid en werkzaamheid in de
expansiefase). In de expansiefase wordt elke deelnemer gerandomiseerd naar
combinatiebehandeling of controlebehandeling met GSK2857916 monotherapie.
Gerandomiseerde fase I/II, open-label, platformstudie met GSK2857916 in
combinatie met meerdere andere geneesmiddelen tegen kanker (een per substudie)
in vergelijking met GSK2857916 monotherapie. Nieuwe substudies kunnen
toegevoegd worden per protocolamendement. Substudies kunnen vroegtijdig
gesloten worden wegens onvoldoende werkzaamheid en/of ongewenste toxiciteit.
In de expansiefase worden deelnemers gestratificeerd naar aantallen voorgaande
behandelingen (<=3 vs. >3 eerdere lijnen).
Als er meerdere substudies tegelijk open zijn, wordt een deelnemer in de
dosisescalatiefase toegewezen aan een substudie op basis de ruimte in een
substudie en de geschiktheid van de deelnemer. In de expansiefase wordt een
deelnemer gerandomiseerd naar een beschikbare substudie waarvoor hij/zij
geschikt is. Binnen een substudie wordt de deelnemer gerandomiseerd naar
combinatie- of monotherapie.
Een deel van de centra die meedoen aan deze studie doet mee aan zowel de
dosisescalatie- als de expansiefase. De meeste centra doen alleen mee aan de
expansiefase.
Behandeling in kuren van 3 weken: i.v. toediening van GSK2857916 op dag 1.
Behandeling tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Ongeveer 85 deelnemers per substudie.

Behandeling met GSK2857916 alleen of GSK2857916 in combinatie met een ander middel tegen kanker.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting:
• Bezoeken elke kuur van 3 tot 4 weken (afhankelijk van de substudie).
• Infusen met GSK2857916 elke 3 tot 4 weken (i.v. infuus 250 ml in 30 minuten)
met of zonder een ander middel tegen kanker (infuus, alleen substudie 3 oraal).
• Lichamelijk onderzoek: bijna elk bezoek.
• Bloedafnames: bijna elk bezoek. 20-113 ml bloed per keer.
• 24 uurs urine verzamelen: vrijwel elke 3 weken.
• ECG: 1 keer
• Echocardiografie of MUGA: 1-2 keer.
• Oogonderzoek: elke 3 weken.
• Röntgenfoto*s, CT/MRI scan: 1-2 keer (te herhalen op indicatie).
• Beenmergpunctie en botbiopsie: 1-2 keer. Na een Zeer Goede Gedeeltelijke
Respons (VGPR) of een Volledige Respons (CR) elke 6 maanden tot resp. een
Volledige Respons (CR) of progressieve ziekte.
• Vragenlijsten invullen: elke 3 weken.
• Telefonisch interview: 2 keer, waarvan 1 keer optioneel.
Optioneel:
• Bloedafname voor farmacogenetisch onderzoek (6 ml).
• Beenmergpunctie en botbiopsie: 1 keer en afname extra beenmerg na een Zeer
Goede Gedeeltelijke Respons (VGPR) of Volledige Respons (CR) tot resp. een
Volledige Respons (CR) of progressieve ziekte.