Open-label, multicenter, fase I dose finding onderzoek met oraal toegediend TNO155 bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Een directe remming van afwijkend geactiveerde RTKs (Receptor Tyrosine Kinase)
leidt bij vele menselijke tumoren tot ziektecontrole, maar bij gevorderde
ziekte ontstaat altijd resistentie tegen dergelijke behandelingen. Ook hebben
sommige solide tumoren veranderingen in meerdere RTK systemen, hetgeen de
werkzaamheid van de remming van een enkele RTK kan beperken.

In dit onderzoek bestuderen we het nieuwe geneesmiddel TNO155, alleen of in
combinatie met nazartinib. In lichaamscellen bestaat een belangrijk systeem dat
receptor tyrosine kinase (afgekort RTK) heet. Dit systeem helpt de cellen om
goed te werken. Als het RTK-systeem zelf niet goed werkt, kunnen lichaamscellen
zich op een ongecontroleerde manier vermenigvuldigen. Dit kan uiteindelijk
kanker veroorzaken. Uit dieronderzoek is gebleken dat door TNO155 tumoren
kleiner kunnen worden of dat TNO155 de tumorgroei kan afremmen bij dieren met
veranderingen van het RTK-systeem. Waarschijnlijk werkt TNO155 alleen maar als
de tumor afhankelijk is van RTK. Dit is het eerste onderzoek met TNO155 bij
mensen.
Nazartinib is een middel dat een aangepast of gemuteerde variant van een RTK,
specifiek de epidermale groei factor receptor (EGFR) kan blokkeren. Uit
onderzoek is gebleken dat nazartinib in patiënten met longkanker met dit type
mutatie de grootte van de tumor heeft laten afnemen. Andere middelen, zoals
osimertinib, die op een vergelijkbare manier werken zijn reeds goedgekeurd in
Nederland voor de behandeling van patiënten met EGFR-mutant longkanker. Echter
ontstaat er vaak na enige tijd resistentie tegen de behandeling met osimertinib
en begint de tumor weer te groeien (progressie). De combinatie met TNO155 helpt
mogelijk om het ontstaan van deze resistentie te voorkomen of uit te stellen.

Deze fase I studie moet de maximum verdraagbare dosering en de aanbevolen
dosering en het schema van TNO155 opleveren en moet een eerste indruk geven van
de activiteit van TNO155 bij proefpersonen met gevorderde niet kleincellige
longkanker met een EGFR mutatie, het plaveiselcelcarcinoom in het
hoofdhalsgebied, een gastro-intestinale stromatumor (GIST), of andere
gevorderde solide tumoren zonder activerende RAS of BRAF mutaties.

Ook wordt TNO155 in combinatie met nazartinib bij patiënten met EGFR-mutant
NSCLC getest om een veilig dosis in de combinatie te vinden en eventueel een
effect van de combinatie therapie te deteceren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508925-29-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair
Veiligheid en verdraagbaarheid van TNO155 en nazartinib vaststellen van de
aanbevolen dosis en inname schema voor toekomstige studies.

Secondair:
Eerste tekenen van anti-tumor activiteti vaststellen
Farmacokinetiek
Farmacodynamiek

Multicenter, fase I, open label, dose finding studie met een dosis escalatie
deel en een expansie deel.
TNO155 en/of nazartinib wordt oraal toegediend tot progressie van ziekte of
onacceptabele toxiciteit.
Er is een substudie naar het effect va voedsel op TNO155 bij ongeveer 15
patiënten, deze studie wordt niet in de twee Nederlandse centra uitgevoerd.
Totaal aantal patiënten gepland wereldwijd: 255

TNO155 oraal toegdiend. Verschillende doseringen en innameschema's zullen worden onderzocht Nazartinib oraal toegediend, verschillende doseringen en innameschema's mogelijk.

RISICO:
Mogelijke bijwerkingen van TNO155 en/of nazartinib
Risico's en ongemakken van de onderzoeken zoals CT-scan - bloedafnames,
tumorbiopsie en huidbiopsie

Belasting
Visites: Kuren van 3 of 4 weken. Cycle 1: 6 visites, cycle 2: 2 visites, Daarna
1 visite per cycle. Duur meestal 1-4 uur.
Lichamelijk onderzoek 1x per cycle.
Bloed onderzoeken (15 ml/keer). Extra bloed afnames voor PK (totaal 50 ml) en
biomarkers (Cycle 1: ongeveer 140 ml
- Cycle 2 t/m cycle 5: 30 tot 60 ml bloed per cycle en ongeveer 20 ml extra
bloed voor immuunologisch onderzoek)
Urine onderzoek bij screening.
iedere cyclus zwangerschapstest
ECG: 1x per cycle
CT-/MRI scan: baseline, iedere 8 weken.
MUGA scan (pf echocardiografie): screening, 1x cycle 1, 2x cycle 2 en 1x cycles
3, 4, 6 and 8. Daarna om de 3 cycli
Screening: oogonderzoeken
3 tumor biopsies (incl. prescreening), 1 optionele biopsie.