Hartfalen en Gerelateerde Risicofactoren na Preeclampsie

In westerse landen overlijden meer vrouwen dan mannen aan hart- en vaatziekten
(HVZ). Dit maakt HVZ in vrouwen een belangrijke public health kwestie. Het
misdiagnostiseren van HVZ bij vrouwen komt vaak voor. Dit stelt de arts voor
aanvullend-diagnostische en therapeutische dilemmas die makkelijk kunnen
resulteren in verkeerde therapie en verslechtering van de prognose. Ondanks
deze klinische tekortkomingen worden vrouwen nog steeds ondergerepresenteerd
in wetenschappelijk onderzoek.
Naast de klassieke risicofactoren, bestaan er ook vrouw-specifieke
risiofactoren zoals een voorgeschiedenis van preeclampsie (PE). Vijf tot tien
procent van alle eerste zwangerschappen raakt gecompliceerd door PE. Deze
aandoening is geassocieerd met een 2-4 keer verhoogd risico op HVZ op latere
leeftijd. Bovendien komt bij 40 % van de vrouwen met PE in de voorgeschiedenis
de presymptomatische fase van hartfalen (HF), (HF stadium B) voor. Bij HF
stadium B zijn er wel al structurele afwijkingen in het hart, maar zijn er nog
geen sprake van klachten. HF stadium B is het voorstadium van stadium- C en -D
(structurele hart afwijkingen met bijkomende klachten) die gerelateerd zijn aan
verhoogde mortaliteit. Vroege opsporing en aangepaste interventie bij HFstadium
B verkleint de kans op progressie naar de klinische stadia, verbetert klinische
uitkomsten en verlaagt HVZ-gerelateerde mortaliteit.
De fenotypische presentatie van HF wordt momenteel onderverdeeld in systole HF,
oftewel HF met een verlaagde ejectie fractie (EF) (HfrEF) en diastole HF
oftewel HF met een normale EF (HFpEF). In tegenstelling tot mannen hebben
vrouwen vaker HFpEF. Hieraan ten grondslag ligt mogelijk pathofysiologie en
ziekteprogressie die bij vrouwen anders is dan bij mannen. De huidige klinische
diagnostische methodes (natriuretic hormones en high sensitivity troponins)
lijken niet afdoende om vroege veranderingen in het hart, voorafgaand aan HF,
op te sporen. De huidige middelen kunnen ook geen onderscheid maken tussen
HFrEF en HFpEF. Bovendien bestaan er gender-specifieke verschillen in biomarker
levels voor de detectie van HVZ. Dit alles maakt dat de arts pas kan ingrijpen
wanneer het falend hart voor klachten gaat zorgen. Daarom is er een sterke
behoefte om nieuwe biomarkers te vinden die kunnen helpen bij de selectie van
hoog-risico vrouwen, die verdere follow up behoeven en waarbij er in een vroeg,
nog reversibel stadium ingegrepen kan worden. Nieuwe biomarkers zullen niet
alleen vroege diagnostiek mogelijk maken, maar zullen ook de etiologische
aspecten van ziekte ontwikkeling verder verhelderen. Vooral wanneer deze
gecombineerd worden met subklinische, surrogaat risicomarkers.

In deel twee van de studie waar zowel vrouwen met doorgemaakte
zwangerschapsvergiftiging als vrouwen met ongecompliceerde zwangerschap worden
geselecteerd aan de hand van hartecho bij deel 1 van de studie, zal worden
gekeken naar de relatie tussen cognitieve stoornissen, hartfalen en
small-vessel-disease in het brein. Vrouwen met doorgemaakte
zwangerschapsvergiftiging rapporteren vaak geheugen- en concentratieproblemen,
wat in samenhang kan zijn met zowel traumatisch einde van de
zwangerschap/nazorg/rouw van kind na de bevalling als onderdeel van
endotheelschade passend bij het ziektebeeld. Door middel van MRI van brein en
het hart, en aanvullende cognitieve testen willen we dit aan elkaar relateren.

Dit onderzoek beoogt:
- de impact te onderzoeken van PE op de incidentie van de macro- en micro
vasculaire functies, welke gereflecteerd worden door surrogaat metingen van
vaatlijden en HFpEF, en cardiovasculaire verslechtering over tijd.
- nieuwe biomarkers te onderzoeken en expressie levels te associeren met
surrogaat risico markers voor HVZ (endotheelfunctie, diastole functie,
intima media dikte en glycocalyx functie), en het onderzoeken van eventuele
veranderingen over de tijd.
- verbanden te leggen tussen cerebrale en cardiale small vessel disease,
cognitieve stoornissen bij vrouwen met gecompliceerde zwangerschap, en
structurele en longitudinale veranderingen aan het hart te detecteren door
middel van hartechografie.

Deze studie is een longitudinale case-control studie waarbij zowel klassieke
als meer innovatieve risicofactoren voor HVZ worden bestudeerd, waarbij een
deel van de populatie aan de hand van resultaten van deel 1, zal worden
uitgenodigd voor deel 2 (ook case-control) van het onderzoek naar cerebrale en
cardiale small-vessel disease en de link met cognitieve stoornissen. Alle
participanten binnen deel 1 worden na minimaal 2 jaar uitgenodigd voor
vervolgmetingen.

Alle onderzoeken vinden plaats in één ochtend in het UMC+ in Maastricht. Het
bezoek duurt 5 uur. De invasieve procedure is venapunctie waarbij maximaal 135
ml bloed zal worden afgenomen. Dit zal worden gedaan door middel van een
venflon, zodat de toegang beschikbaar blijft voor de plasmavolume-meting. Een
mogelijke bijwerking is een klein hematoom. De IMT en endotheelfunctie zullen
uitgevoerd worden door ervaren onderzoekers. De IMT meting wordt in 10 minuten
uitgevoerd en is niet invasief. Voor de FMD meting wordt er een bloeddrukband
om de onderarm geplaatst waarbij de band wordt opgeblazen tot 200mmHg en 5
minuten opgeblazen blijft. Deze 5 minuten kunnen als licht onprettig worden
ervaren, maar ervaring leert dat patiënten dit onderzoek goed verdragen. De IMT
en FMD metingen zullen herhaald worden na het toedienen van sublinguale
Nitroglycerine (NTG). NTG is het enige medicijn dat zal worden toegediend. NTG
heeft een erg korte bioac tijd ( T1/2 = 1-4 min). Er bestaat een kans dat
proefpersonen bijwerkingen krijgen zoals hoofdpijn (36%), blozen, hoofdpijn,
flauwvallen, hypotensie en hartkloppingen. Deze klachten zijn minimaal en van
voorbijgaande aard. Verder krijgen proefpersonen een plasma-volumemeting door
middel van toediening van Voluven, een plasma-expander. Op bepaalde tijdstippen
wordt er na toediening van 170mL een buisje bloed van 4mL afgenomen vanuit de
eerder gebruikte venflon. Er is een zeldzame kans dat een proefpersoon een
allergische reactie krijgt bij toediening van Voluven.
Deelnemers die worden uitgenodigd voor deel 2 van de studie krijgen een
cerebrale en cardiale MRI scan, met toediening van contrastvloeistof. Er is
hierbij ook eventueel mogelijk een allergische reactie krijgen. Hier wordt op
geanticipeerd door de aanwezigheid van een arts, en door deelneemsters na
afloop van de toediening nog minstens 30 minuten te monitoren alvorens het
onderzoek verder gaat.

Patiënten krijgen klinisch advies dat gebaseerd is op de standaard richtlijnen
van cardiovasculair risicomanagement. Transthoracale echocardiografie wordt
uitgevoerd door gekwalificeerde laboranten en zal worden uitgevoerd op het
functielab van de cardiologie van het MUMC+. Ervaring leert dat dit onderzoek
niet als onprettig ervaren wordt. Alle metingen worden uitgvoerd of
gesupervisieerd door een ervaren onderzoeker. Bovengenoemde onderzoeken zijn
eerder goedgekeurd in andere METC aanvragen (CMO-nr: 2008/226; 2009/004;
10-2-066 ). De andere onderzoeken (vragenlijst, bloeddruk, gewichtsmeting,
urinecollectie, USCOM, IMT meting en glycocalyx metingen) zijn niet hinderlijk
buiten het feit dat het tijd in beslag neemt. Aan de andere kant, potentiële
gezondheidsverbetering en vroege detectie van HV risicoprofielen en de
initiatie van al bestaande effectieve preventieve strategieën die leefstijl
verbeteren, zijn belangrijke voordelen.