Veiligheid van TKI tegelijkertijd met bestraling van hersenmetastasen bij niet-kleincellig longkanker patienten: de SATIN platform studie

niet kleincellig longkanker (NSCLC) is een van de meest voorkomende oorzaken
van kankergerelateerde mortaliteit wereldwijd. Voor een subgroep van NSCLC met
een driver mutatie is gerichte therapie beschikbaar (TKI). TKIs zijn momenteel
geregistreerd voor EGFR, ALK en ROS1. Ongeveer 20-35% van de patienten wordt
gediagnosticeerd met hersenmetastasen bij initiele diagnose en komt in
aanmerking voor behandeling met een TKI. Gedurende het beloop van de ziekte
krijgt een groot deel van de patienten alsnog hersenmetastasen vaak gedurende
behandeling met een TKI.
Lokale behandeling van hersenmetastasen kan bestaan uit zeer gerichte
bestraling (stereotaxie, SRS/SRT) of totale schedelbestraling (WBRT). Patienten
kunnen neurocognitieve klachten krijgen na cerebrale bestraling, het is niet
altijd duidelijk of dit komt door de bestraling of door progressie van de
metastasen.
Patienten met een driver mutatie hebben een veel betere prognose dan patienten
zonder driver mutatie, zelfs indien ze gediagnosticeerd worden met
hersenmetastasen. In huidige richtlijnen staat geen advies wat te doen met de
TKI tijdens cerebrale radiotherapie indien een patient hersenmetastasen
ontwikkeld gedurende behandeling met een TKI en als er een indicatie is voor
craniele radiotherapie.
Vaak wordt de TKI gecontinueerd uit angst voor een snelle toename van
extracraniele ziekte bij stoppen van de TKI. Soms wordt de TKI toch tijdelijk
gestopt vanwege angst voor neurotoxiciteit. In de dagelijke praktijk wordt de
TKI echter steeds vaker gecontinueerd vanwege het voorkomen van toename van
extracraniele ziekte activiteit. Er zijn echter geen gedetailleerde data wat de
invloed is van continueren van de TKI op neurocognitieve
klachten/neurotoxiciteit na craniele radiotherapie.

eindpunten zijn per cohort
iedere TKI heeft 2 cohorten: een WBRT en een SRT

primaire eindpunten:
- evalueren of er een toename is in ernstige acute toxiciteit (per TKI cohort)
2 weken na afronden van de craniële radiotherapie (CTCAE v 4.0);
- evalueren wat de toename in neurotoxiciteit is (gemeten met neurocognitieve
testen per TKI cohort) 4 maanden na afronden van de craniële radiotherapie,
vergeleken met de baseline meting.

secundaire eindpunt:
- evalueren wat de toename in neurotoxiciteit is, gemeten met neurocognitieve
testen (per TKI cohort) 6 maanden na afronden van de craniële radiotherapie
vergeleken met de baseline meting;
- evalueren van de toename van ernstige toxiciteit (per TKI cohort) 4 maanden
na craniële radiotherapie, gemeten met CTCAE4.0 en vergeleken met de baseline
meting;
- evalueren van de toename van ernstige toxiciteit (per TKI cohort) 6 maanden
na craniële radiotherapie, gemeten met CTCAE4.0 en vergeleken met de baseline
meting.

exploratief
- evalueren wat de intercraniële PFS is per TKI cohort bij 4 en 6 maanden na
afronden van craniële radiotherapie;
- evalueren wat de cerebro spinale vloeibare penetratie potentie is, gemeten
met de "unbound cerebro spinal fluid to plasma ratio (Kp, uu) voor en 2 weken
na de craniële radiotherapie en dit correleren aan toxiciteit 2 weken na
afronden van radiotherapie, apart geëvalueerd voor elk TKI cohort;
- evalueren wat de plasma concentratie van de TKI is voor en twee weken na
craniële radiotherapie en deze concentratie correleren met Kp, uu en toxiciteit
twee weken na craniële radiotherapie (indien er ook toestemming is voor liquor
afname), geëvalueerd voor elk TKI cohort.

fase IV observationele studie met meerdere cohorten
iedere TKI heeft 2 cohorten: een WBRT (N= 10) en een SRT cohort (N = 10)
TKIs: erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib,
alectinib, lorlatinib, brigatinib. Gezien osimertinib geregistreerd is voor
eerste lijn therapie voor patienten met een EGFR mutatie en de prognose is
veranderd in de subgroupen, zijn er twee aparte osimertinib groepen.
(osimertinib eerstelijn, WBRT [N=10] and SRT [N=10], and osimertinib bna de
eerste lijn voor T790M+ patients, WBRT [N=10] and SRT [N=10].
patienten worden al behandeld met een TKI, de TKI is geen onderdeel van de
studie. Patienten zijn al in dagelijkse praktijk gepland voor WBRT of SRT met
continueren van de TKI.
Als er een nieuwe TKI beschikbaar komt, zal er een amendement komen om hier ook
een WBRT en SRT cohort voor te openen
setting: 6 centra (MUMC, VUmc, NKI/AVL, UMCG, Erasmus MC, Radboud MC), deze
centra zijn NVALT erkende gespecialiseerde driver mutatie centra

MRI risicos zijn verwaarloosbaar, het is een magnetisch veld zonder ioniserende
straling. Wel zal er een venapunctie verricht worden om gadolinium contrast toe
te dienen, risico hiervan is een hematoom. Indien mogelijk zullen de MRIs
gebruikt worden die in de dagelijkse praktijk al verricht zijn, waarschijnlijk
zal er een extra nodig zijn. De MRI zal bij voorkeur op de dag van een regulier
ziekenhuis bezoek gemaakt worden, tijdsinvestering is ongeveer een half uur.

De neurocognitieve vragenlijsten zijn niet emotioneel belastend en kosten per
bezoek ongeveer een uur. Bezoeken zullen zoveel mogelijk gedurende reguliere
ziekenhuisbezoeken gepland worden.

lumbaalpunctie is een invasief onderzoek, maar is optioneel. Tijd per keer is
ongeveer 10 minuten, de punctie zal door een ervaren neuroloog verricht worden.
Een mogelijke complicatie is postpunctie hoofdpijn.

bloedafname is een invasief onderzoek en is optioneel. Dit kost enkele minuten,
als complicatie kan een hematoom optreden.