Een multicenter, open-label, fase 1b/2a-dosisescalatieonderzoek om de maximaal verdraagbare dosis te bepalen, en de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid te beoordelen van CC-220 als monotherapie en in combinatie met andere behandelingen bij proefpersonen met multipel myeloom

1. De proefpersoon is >= 18 jaar oud ten tijde van ondertekening van het 
informatie- en toestemmingsformulier (ICF).

2. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er 
onderzoeksgerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.

3. De proefpersoon is bereid en in staat om zich te houden aan het bezoekschema 
van het onderzoek en andere vereisten van het protocol.

4. Alle proefpersonen in RRMM-cohorten moeten een gedocumenteerde diagnose van 
MM en een meetbare ziekte hebben gedefinieerd als a) M-eiwit (elektroforese van 
eiwitten in serum en/of urine (sPEP of uPEP)): sPEP >= 0,5 g/dl of uPEP >= 200 
mg/24 uur en/of b) lichteketen-MM zonder meetbare ziekte in serum of urine: 
serumimmunoglobulinevrije lichte keten >= 10 mg/dl (100 mg/l) en abnormale 
verhouding serumimmunoglobuline-kappavrije/-lambdavrije lichte ketens.

5. Proefpersonen in Cohort A, B, C, E, G1 en G2 moeten ten minste 2 eerdere 
behandelschema's voor myeloom hebben gevolgd (NB: inductie met of zonder 
beenmergtransplantaat en met of zonder onderhoudsbehandeling wordt beschouwd 
als één behandelschema). Proefpersonen in Cohort F moeten ten minste 1 eerder 
behandelschema voor myeloom hebben gevolgd. Proefpersonen in Cohort D en I 
moeten ten minste 3 eerdere behandelschema*s voor myeloom hebben gevolgd

6. Alle proefpersonen in RRMM-cohorten moeten een eerdere behandeling met ten 
minste 2 opeenvolgende cycli van een behandelschema met lenalidomide of 
pomalidomide hebben gevolgd. Proefpersonen in Cohort D moeten ten minste 3 
eerdere behandelschema*s voor myeloom hebben gevolgd.

7. Alle proefpersonen in RRMM-cohorten moeten een eerdere behandeling met ten 
minste 2 opeenvolgende cycli van een proteasoomremmer of een behandelschema met 
daarin een proteasoomremmer hebben gevolgd.

8. Voor deel 2 RRMM-cohorten (Cohort C, D en I) moeten alle proefpersonen een 
voorafgaande behandeling hebben ontvangen met ten minste 2 opeenvolgende cycli 
van een CD38-antistof of een behandelschema met daarin een CD38-antistof.

9. Alle proefpersonen in RRMM-cohorten moeten gedocumenteerde ziekteprogressie 
hebben op of binnen 60 dagen na de laatste dosis van hun laatste 
myeloomtherapie. Proefpersonen die CAR-T-therapie hadden als hun laatste 
myeloomtherapie moeten gedocumenteerde ziekteprogressie hebben.

10. Een ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-performancestatusscore van 0, 
1 of 2 hebben

11. Een vrouw die een kind kan krijgen (FCBP), is een vrouw die: 1) op enig 
moment de menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale 
oöforectomie heeft ondergaan, of 3) niet van nature postmenopauzaal is 
(amenorroe na kankertherapie sluit zwangerschapstransactiepotentieel niet uit) 
gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dat wil zeggen, menstruatie in 
de voorgaande 24 opeenvolgende maanden) en zij moet:
a. Twee negatieve zwangerschapstesten hebben zoals geverifieerd door de 
onderzoeker vóór aanvang van de studiebehandeling. Ze moet ermee instemmen 
voortdurend zwangerschapstest te laten doen tijdens het verloop van het 
onderzoek en na afloop van de studiebehandeling. Dit geldt zelfs als de patiënt 
daadwerkelijke onthouding van heteroseksueel contact beoefent.
b. Ofwel zich verplichten tot echte onthouding van heteroseksueel contact (dat 
maandelijks moet worden beoordeeld en in de brondocumenten genoteerd) of 
overeenstemmen te gebruiken en te kunnen voldoen aan twee vormen van 
anticonceptie: een zeer effectief en een extra effectieve (barrière) maatstaaf 
van anticonceptie zonder onderbreking 28 dagen vóór de aanvang van het innemen 
van de onderzoeksmiddel, tijdens de studiebehandeling (met inbegrip van 
dosisonderbrekingen), en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis 
CC-220, 90 dagen na de laatste dosis DARA (voor Cohorten E en K), of 7 maanden 
na de laatste dosis BTZ (voor Cohort F, J1 en J2) of 6 maanden na de laatste 
dosis CFZ (voor Cohorten G1 en G2), afhankelijk van wat langer is.

12. Mannelijke proefpersonen moeten: a. Daadwerkelijke onthouding beoefenen 
(wat maandelijks moet worden beoordeeld en in de brondocumenten genoteerd) of 
ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een 
zwangere vrouw of een vrouw die een kind kan krijgen tijdens deelname aan het 
onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 90 dagen na de 
laatste dosis van de studiebehandeling, 4 maanden na de laatste dosis BTZ (voor 
Cohort F, J1 en J2), of 3 maanden na de laatste dosis CFZ (voor Cohorten G1 en 
G2), afhankelijk van wat langer is; zelfs als ze een succesvolle vasectomie 
hebben ondergaan. * Daadwerkelijke onthouding is aanvaardbaar als dit aansluit 
op de verkozen en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. [Periodieke 
onthouding, zoals de kalender-, ovulatie-, symptothermale en 
postovulatiemethode, en coïtus interruptus zijn geen aanvaardbare 
anticonceptiemethoden.]

13. Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren zolang ze de 
studiebehandeling krijgen, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende tenminste 
90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

14. Alle proefpersonen moeten ermee instemmen geen bloed te doneren zolang ze 
de studiebehandeling krijgen, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 
tenminste 28 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

15. Alle mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten zich houden aan alle 
eisen bepaald in het programma ter preventie van zwangerschap. Zie bijlage D 
voor CC-220 programma ter preventie van zwangerschap voor proefpersonen in 
klinische onderzoeken

16. Proefpersonen in Cohort D moeten een eerdere behandeling met ten minste 
twee opeenvolgende cycli van een behandelschema met glucocorticoïd hebben 
gevolgd.

17. Proefpersonen in Cohort D moeten refractair zijn voor een immunomodulerend 
middel, een proteasoomremmer, een glucocorticoïd en een CD38-antistof. 
Refractair wordt gedefinieerd als ziekte die niet-responsief is op therapie 
(falen om een minimale respons te bereiken of progressieve ziekte tijdens de 
therapie) of verergert binnen 60 dagen na de laatste dosis.

18. Proefpersonen in cohort I moeten eerder behandeld zijn met BCMA-gerichte 
therapie.

Aanvullende inclusiecriteria voor Deel 2 Cohorten J1 en J2 (CC-220 + BTZ + DEX 
in NDMM) en K (CC-220 + DARA + DEX in NDMM):

19. Proefpersoon moet gedocumenteerde diagnose hebben met eerder onbehandelde 
symptomatische MM zoals gedefinieerd door de onderstaande criteria (Rajkumar, 
2016):
• MM diagnostische criteria;
- Klonale beenmergplasmacellen >= 10% of door middel van biopsie bewezen bot- of 
extramedullair plasmacytoom.
- En een of meer van de volgende myeloom-definiërende gebeurtenissen:
o een of meer van de volgende myeloom-gerelateerde orgaandisfunctie (ten minste 
een van de volgende);
* [C] Calcium verhoogd (serumcalcium > 0,25 mmol/l [> 1 mg/dl] hoger dan de 
bovengrens van het laboratoriumnormaal of > 2,75 mmol/l [> 11 mg/dl])
* [R] Nierinsufficiëntie (serumcreatinine > 2 mg/dl [> 177 µmol/l] of 
creatinineklaring < 40 ml/min)
* [A] Anemie (hemoglobine van < 10 g/dl of > 2 g/dl onder de ondergrens van het 
laboratoriumnormaal)
* [B] Botlaesies (lytisch of osteopenisch) een of meer botlaesies op 
radiografie van het skelet, computertomografie (CT) of positron emission 
tomografie (PET)/CT
o een of meer van de volgende biomarkers van maligniteit:
* Percentage klonale beenmergplasmacellen van >= 60%
* Abnormale verhouding vrij lichte ketens (FLC) in serum van >= 100 (betrokken 
kappa) of < 0,01 (betrokken lambda) en betrokken FLC-niveau moet >= 100 mg/l zijn
* >1 focale laesie gedetecteerd door middel van magnetic resonance imaging 
(MRI) (ten minste 5 mm groot)
EN meetbare ziekte hebben, zoals bepaald door centraal laboratorium, 
gedefinieerd door een van de volgende waarden:
• Immunoglobuline (Ig)G myeloom: M-proteïneniveau >= 1,0 g/dl in serum of 
M-proteïneniveau >= 200 mg/24 uur in urine; of
• IgA, IgM, I

1. De proefpersoon heeft een ernstige medische aandoening, afwijkend 
laboratoriumresultaat of psychiatrische ziekte die hem/haar zou verhinderen om 
deel te nemen aan het onderzoek


2. De proefpersoon heeft een aandoening, met inbegrip van de aanwezigheid van 
afwijkende laboratoriumresultaten, die een onaanvaardbaar risico voor de 
proefpersoon zou opleveren als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek

3. De proefpersoon heeft een aandoening die de interpretatie van de 
onderzoeksgegevens zou kunnen verstoren

4. De proefpersoon heeft niet-secreterend multipel myeloom

5. Proefpersonen met plasmacelleukemie of amyloïdose

6. Een van de volgende afwijkende laboratoriumresultaten · Absoluut aantal 
neutrofielen (ANC) < 1.000/µl · Aantal bloedplaatjes < 75.000/µl voor Deel1. 
Voor Deel 2; aantal bloedplaatjes < 75.000/µl voor proefpersonen bij wie < 50% 
van de beenmergcellen met celkern plasmacellen zijn; anders aantal 
bloedplaatjes <50.000/µl (transfusies zijn niet toegestaan om het minimale 
aantalä bloedplaatjes te bereiken). Gecorrigeerd serumcalcium >13,5 mg/dl (>3,4 
mmol/l) · Serumglutamaatoxaalacetaattransaminase 
(SGOT)/aspartaataminotransferase (ASAT) of serumglutamaatpyruvaattransaminase 
(SGPT)/alanineaminotransferase (ALAT) >= 2,0 x de bovengrens van de 
normaalwaarde (ULN) · Totale bilirubine en alkalische fosfatase in serum > 1,5 
x ULN · Proefpersonen die ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 
< 30 ml/min) hebben of die dialyse nodig hebben, worden uitgesloten

7. Proefpersonen met perifere neuropathie >= graad 2

8. Proefpersonen met een ziekte van het maagdarmkanaal die de absorptie van 
CC-220 aanzienlijk kan beïnvloeden

9. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van andere maligne aandoeningen dan 
MM, tenzij de proefpersoon >= 5 jaar vrij is geweest van de aandoening, met 
uitzondering van de volgende niet-invasieve maligne aandoeningen: · 
Basaalcelcarcinoom van de huid · Plaveiselcelcarcinoom van de huid · Carcinoma 
in situ van de baarmoederhals · Carcinoma in situ van de borst · Incidentele 
histologische bevindingen van prostaatkanker zoals T1a of T1b op basis van de 
tumor/lymfeklier/metastase (TNM)-classificatie van maligne tumoren of 
prostaatkanker die curatief is

10. Een proefpersoon met een voorgeschiedenis van anafylaxie of 
overgevoeligheid voor thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, DEX, daratumumab 
(voor Cohorten E en K), bortezomib (voor Cohorten F, J1 en J2) of carfilzomib 
(voor Cohorten G1 en G2) Een proefpersoon met een bekende of vermoede 
overgevoeligheid voor de hulpstoffen in de formulering van CC-220, DEX, 
daratumumab (voor Cohorten E en K), bortezomib (voor Cohorten F, J1 en J2) of 
carfilzomib (voor Cohorten G1 en G2)

11. Contra-indicaties voor het gebruik van andere behandelschema*s, 
overeenkomstig lokale voorschrijfinformatie

12. Een proefpersoon die een van de volgende behandelingen heeft ondergaan 
binnen de laatste 14 dagen vóór de start van het onderzoeksmiddel: · 
Plasmaferese · Zware operatie (zoals bepaald door de onderzoeker) · Andere 
bestralingstherapie dan lokale therapie voor botlaesies die verband houden met 
MM · Gebruik van een systemische medicamenteuze therapie voor myeloom

13. Een proefpersoon die is behandeld met een onderzoeksmiddel (d.w.z. een 
middel die niet in de handel verkrijgbaar is) binnen 28 dagen of 5 
halfwaardetijden (afhankelijk van wat het langste is) vóór de start van het 
onderzoeksmiddel. Niet van toepassing voor proefpersonen die CAR-T als laatste 
eerdere behandelschema hebben gevolgd.

14. Een proefpersoon met een van de volgende aandoeningen of bevindingen: · 
Klinisch significante afwijking op het elektrocardiogram (ECG) bij de screening 
· Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV) · 
Myocardinfarct binnen 12 maanden vóór de start van het onderzoeksmiddel · 
Onstabiele of slecht gereguleerde angina pectoris, met inbegrip van de 
Prinzmetal-variant van angina pectoris

15. Een proefpersoon die momenteel immunosuppressiva gebruikt of die heeft 
gebruikt binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel. 
Uitzonderingen op dit exclusiecriterium zijn: · Intranasale, geïnhaleerde, 
topische steroïden of lokale injecties met steroïden (bv. intra-articulaire 
injectie) · Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses die niet hoger 
zijn dan 10 mg/dag prednison of equivalent · Steroïden als premedicatie voor 
overgevoeligheidsreacties (bv. premedicatie voor CT-scan)

16. Een proefpersoon die een sterke remmer of inductor van CYP3A4/5 heeft 
genomen inclusief grapefruit, St. John's Wort of verwante producten binnen twee 
weken vóór toediening en tijdens het onderzoek.

17. Een proefpersoon die positief heeft getest voor hiv (humaan 
immunodeficiëntievirus), chronische of actieve hepatitis B of actieve hepatitis 
A of C

18. Een proefpersoon die niet in staat of niet bereid is de 
trombo-embolieprofylaxe die verplicht is volgens het protocol te ondergaan 

19. Een proefpersoon die een vrouw is die zwanger is, borstvoeding geeft of van 
plan is zwanger te worden tijdens haar deelname aan het onderzoek

Bijkomende exclusiecriteria voor Cohorten E en K (CC-220 + DARA + DEX):

20. De proefpersoon heeft bekende chronische COPD (Chronic Obstructive 
Pulmonary Disease) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) van 
50% van de voorspelde normaalwaarde. NB Het testen van het geforceerd 
expiratoir volume (FEV1) is vereist voor proefpersonen met vermoedelijke COPD, 
en proefpersonen moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde 
normaalwaarde is

21. De proefpersoon is eerder behandeld met allogene stamceltranspantatie of is 
binnen 12 weken vóór registratie behandeld met autologe stamceltransplantatie 
(ASCT)

22. De proefpersoon is bekend met matige of ernstige aanhoudende astma of met 
ongereguleerde astma ongeacht de classificatie

Bijkomende exclusiecriteria voor Cohorten F, J1 en J2 (CC-220 + BTZ + DEX):
23. Proefpersoon met een acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale 
aandoening

Bijkomende exclusiecriteria voor Cohorten G1 en G2 (CC-220 + CFZ + DEX):
24. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <45% vastgesteld aan de hand van een 
echocardiogram (ECHO) of hartscintigrafie (MUGA) en/of een ECG met gecorrigeerd 
QT-interval (QTc) van >470 milliseconden bij de screening

25. Ongecontroleerde hypertensie of ongecontroleerde diabetes binnen 14 dagen 
vóór registratie

26. De proefpersoon heeft symptomatische ischemie, een pericardiale aandoening, 
een voorgeschiedenis van ernstige coronaire hartziekte, sick sinus syndroom, 
ongecontroleerde aritmieën, graad 3 geleidingsstoornissen die niet worden 
verlicht door een pacemaker, hypertrofische cardiomyopathie of restrictieve 
cardiomyopathie

27. Proefpersonen hebben een lichte leverfunctiestoornis, gedefinieerd als 
verhoogd bilirubine >1,0 maar <1,5 x ULN of normaal bilirubine met ongeacht 
welke verhoging van ASAT

Bijkomende exclusiecriteria voor Deel 2 Cohorten C (MonoT) en D (DoubleT):
28. Voorgeschiedenis van behandeling met elke op gentherapie gebaseerde 
behandeling tegen kanker of experimentele celtherapie tegen kanker of 
anti-BCMA-therapie.

Bijkomende exclusiecriteria voor Deel 2 Cohorten J1 en J2 (CC-220 +BTZ +DEX in 
NDMM) en K (CC-220 + DARA + DEX in NDMM):
29. Eerdere behandeling met anti-myeloomtherapie, waaronder behandeling voor 
sluimerend myeloom (niet inclusief radiotherapie, bisfosfonaten, of een enkele 
korte kuur steroïden (d.w.z. minder dan of gelijk aan het equivalent van 
dexamethason 40 mg/dag gedurende 4 dagen; een dergelijke korte kuur van 
steroïden mag niet binnen 14 dagen voor het begin van de onderzoeksbehandeling 
zijn gegeven).