FLUOPANC-trial - Intraoperatieve nabij-infrarood fluorescentiebeeldvorming bij pancreas- en extrahepatische galwegtumoren met behulp van cRGD-ZW800-1 en specifieke beeldvormingssystemen: Een fase II feasability, dose-raning en optimale dosis bepaling trial

Alvleesklierkanker is een van de meest voorkomende doodsoorzaken in de
Verenigde Staten. Met een mediane overleving van minder dan 6 maanden is de
prognose erg slecht. Na diagnose, is de 1 en 5-jaars overleving rond de 25% en
10%, respectievelijk. Chirurgische resectie is de enige curatieve behandeling,
maar resulteert ook in betrekkelijk lage overleving en aanwezige recidiefkans,
afhankelijk van het stadium. In de zwelfde orde van grote is ook galweg kanker
te vinden, deze kan worden ingedeeld op basis van ligging binnen of buiten de
lever, extrahepatische galegtumoren houden veel anatomisch verband met
alvleeskliertumoren, chirurgische behandeling is dan ook vaak hetzelfde:
(partiele) alvleesklierresectie. Tijdens chirurgie, is het moeilijk om
onderscheid te maken tussen maligne en benigne weefsel, met name als patiënten
neoadjuvant behandeld zijn. Op dit moment is nabij-infrarood fluorescentie
imaging een techniek met veel potentie om belangrijke structuren op te doen
lichten tijdens de operatie. Fluorescerende stoffen kunnen intraveneus worden
geïnjecteerd, die vervolgens specifiek hechten aan maligne cellen of
tumor-geassocieerde structuren, zoals stroma of bloedvaten, en licht uitzenden
in het nabij-infrarood spectrum (700-900 nm). Met speciaal uitgeruste
camerasystemen, lichten tumoren dus letterlijk op en kan de chirurg tijdens de
operatie real-time de tumoren compleet weghalen. cRGD-ZW800-1 is een nieuw
ontwikkelde fluorescerende stof, die bindt aan integrines, welke geassocieerd
zijn met de neo-angiogenese, en heeft de potentie om tumorcellen in de pancreas
beter zichtbaar te maken tijdens chirurgie om zo meer complete chirurgische
(R0) resecties te bewerkstelligen.

- Beoordelen van de haalbaarheid, veiligheid en verdraagbaarheid van
cRGD-ZW800-1 voor de visualisatie van pancreascarcinomen, perihilaire of
distale cholangiocarcinomen en indien aanwezig geassocieerde metastatische
lymfeklieren en hun verre metastasen in real-time met behulp van specifieke NIR
fluorescentie beeldvormingssystemen.

- Bepalen van de optimale dosis en dosisinterval van een eenmalige intraveneuze
bolusinjectie van cRGD-ZW800-1 voor intraoperatieve NIR-beeldvorming

De studie is opgezet als een open-label, fase II-clinical trial met een
2-factorial design: A phase II feasibility testing, dose-ranging and optimal
dose-(interval) selection trial.

Interventie: Eenmalige bolusinjectie van cRGD-ZW800-1 2-24 uur voor de operatie. Intra-operatieve in-vivo beoordeling van NIR-fluorescentie van tumor, lymfeklieren, mogelijke verre metastasen en anatomisch gerelateerde structuren. Na resectie ex-vivo beoordeling van NIR-fluorescentie van al het geresecteerde weefsel, op grove-macroscopie, bread-loafs en microscopic slides. Onderzoeksgeneesmiddel: Intraveneuze enkelvoudige bolusinjectie van de getargete NIR-fluorofoor cRGD-ZW800-1. Deze 800nm zwitterionische fluorofoor, ontwikkeld door de interdivisionele GMP-faciliteit van het LUMC, bestaat uit de fluorofoor ZW800-1 geconjugeerd aan het integrinen getargete cRGD peptide. Beeldvorming: Intraoperatieve beeldvorming zal worden uitgevoerd met ten minste één van de volgende CE-gemarkeerde nabij-infrarood (NIR) fluorescentiebeeldvormingssystemen: Quest Spectrum imaging platform (v2/3.0) voor open procedures, het Olympus of Karl-Storz systeem voor de diagnostische laparoscopie of de Intuitive Surgical Da Vinci Xi (Firefly-mode) voor minimaal invasieve robot-geassisteerde procedures. Met een NIR-beeldvormingssysteem kan een fluorescerend signaal van de tumor worden geëvalueerd. Bovendien zal het Quest Spectrum-platform ook worden gebruikt voor de evaluatie van ex-vivofluorescentie van gereseceerd weefsel op de back table (back table imaging) en de pathologieafdeling (ex-vivo imaging), die tijdens en na elke procedure zal worden uitgevoerd.

Patiënten die aan deze studie deelnemen, zullen intraoperatieve
NIR-fluorescentiebeeldvorming ondergaan na injectie van een enkele
bolusoplossing met de cRGD-ZW800-1 NIR-fluorofoor. Dit studiegeneesmiddel
(cRGD-ZW800-1) en de studieopzet zijn eerder gebruikt bij patiënten met
colorectale kanker (fase II). De geplande chirurgische interventie: (partiele)
pancreasresetie, zal worden uitgevoerd volgens gestandaardiseerde
peri-operatieve planning, naast witte-licht visuele inspectie (WLI) en
palpatie, zal NIR-fluorescentie beeldvorming worden uitgevoerd voor en na de
resectie om aanvullend de primaire tumor, de vitale structuren, en
vier-abdominale kwadranten te screenen en te inspecteren. Het doel is het
identificeren, visualiseren en demarqueren van de primaire tumor, gerelateerde
vitale structuren in het operatiegebied en fluorescent positieve, wit-licht
occulte verdachte tumor(rest) in het operatiebed/snijvlak; in lymfeklieren, de
peritoneale bekleding, lever of abdominaal vet. NIR-fluorescentie beeldvorming
is een aanvulling op de standaard praktijk van klinische beoordeling met
wit-licht visuele inspectie en palpatie, veiligheid en de klinische beoordeling
zal altijd leidend zijn in de beslissing van de verantwoordelijke chirurg(en)
om af te wijken van het oorspronkelijke plan. Concreet, wanneer de aanvullende
NIR-fluorescentie beeldvorming resulteert in identificatie van verdacht
(rest-)tumorweefsel in het operatiebed (d.w.z. verdachte positieve chirurgische
marges), of identificatie van verdachte lymfeklieren of lokale/afstand
metastasen, zal de uiteindelijke beslissing van de chirurg om een aanvullende
resectie uit te voeren, gebaseerd zijn op klinische (her)beoordeling met deze
aanvullende informatie. Waarbij de afwijking van het initieel chirurgisch plan,
bijvoorbeeld resectie van extra tumorverdacht (pancreas)weefsel in het
resectiebed of rond aanverwante structuren (aders, arteriën, lymfekanalen) of
verdachte lymfeklieren, altijd zorgvuldig wordt afgewogen en alleen wordt
uitgevoerd indien dit veilig en chirurgisch haalbaar wordt geacht. Aanvullend
kan ervoor worden gekozen om een vriesbiopt(en) af te nemen om de aanwezigheid
van kwaadaardig weefsel aan te tonen en de intra-operatieve besluitvorming te
ondersteunen.

Deelname aan deze studie zou dus kunnen leiden tot een nauwkeuriger
intra-operatieve beoordeling van de lokale tumorstatus, met inbegrip van de
identificatie van vermoedelijk onvolledige resectiemarges in het operatiebed,
of de identificatie van vermoedelijke lymfeklier of lokale/afstandsmetastasen.
Dit zal gebeuren op basis van alle beschikbare informatie die wordt verkregen
uit preoperatieve diagnostiek, klinische beoordeling en WLI, aangevuld met
NIR-fluorescentiebeeldvorming en de optie voor vriesbiopsie(-s). Bovendien,
indien bijkomend (verdacht) tumorweefsel zal worden weggesneden, betreft dit
een minimale hoeveelheid. Concreet gaat het om één of enkele nano/millimeters
weefsel van de chirurgische marges of bijkomende lymfeklieren rond de tumor.
Gezien de omvang van de geplande operatie kan de waarschijnlijkheid van schade
door mogelijke weefselresectie op basis van een vals-positief signaal als nihil
worden ingeschaald. Daarom wordt de potentiële schade gerelateerd aan
intra-operatieve NIR-fluorescentiebeeldvorming minimaal geacht in vergelijking
met het potentiële voordeel van verbeterde beoordeling van de lokale
tumorstatus alsmede de kans op een meer volledige (radicale) resectie van de
tumor.