Een fase 3, interventioneel, gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek naar DCC-2618 vs. sunitinib bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale stromale tumoren na behandeling met imatinib

Activerende mutaties in de genen voor het receptortyrosinekinase KIT of PDGFRA
zijn waargenomen in verscheidene typen kanker zoals gastro-intestinale stromale
tumoren (GIST), subsets van melanoom, testiculaire seminomen en acute myeloïde
leukemie (AML), en in myeloproliferatieve neoplasmen zoals systemische
mastocytose (SM) waaronder agressieve SM (ASM) en mestcelleukemie. Daarnaast
komt abnormale overexpressie van wild-type KIT en/of PDGFRA voor in GIST,
melanoom, AML, gliomen en neuro-endocriene tumoren.
De meeste vormen van GIST worden veroorzaakt door activerende mutaties
in de receptortyrosinekinases KIT (~80%) of het verwante PDGFRA (~10%).Wanneer
GIST zich manifesteert, worden bij de patiënt meestal mutaties gevonden in exon
9 of 11 van het KIT-gen. Primaire mutaties in exon 11 verstoren de
auto-inhibitoire vorm van het kinase, en die in exon 9 zorgen voor een toename
van de dimerisatie van de receptor. Beide mechanismen veroorzaken
ligand-onafhankelijke receptoractivering, wat leidt tot ongecontroleerde
celgroei en transformatie. Er zijn voor de behandeling van GIST verscheidene
therapieën goedgekeurd die gericht zijn tegen KIT, maar er het therapeutisch
succes ervan heeft zijn beperkingen.
Na behandeling met doelgerichte therapieën ontstaan er meestal
secundaire mutaties in het katalytische domein van het kinase, waardoor zich
resistentie ontwikkelt; deze mutaties leiden vaak naar het ingebedde
conformationele schakelcontrolemechanisme waarmee de activiteit van KIT wordt
gereguleerd. Secundaire mutaties in KIT treden doorgaans op in exons 13 en 14
(in de buurt van de bindingsplaats voor adenosinetrifosfaat (ATP)) waardoor
binding van het geneesmiddel sterisch verhinderd wordt of waardoor KIT in een
actieve conformatie wordt gebracht, en in de activeringslus (controleschakelaar
voor de conformatie) gecodeerd door exons 17 en 18.Mutaties in de
activeringslus zorgen ervoor dat het kinase in een geactiveerde conformatie
terechtkomt waardoor het geneesmiddel dat bij de goedgekeurde behandelingen
wordt gebruikt, zich minder goed kan binden (12).Andere ziekten met primaire
mutaties in de activeringslus van KIT (of PDGFRA) zijn SM, AML en GIST door
PDGFRA-mutaties.
Imatinib was de eerste KIT-remmer die in 2002 werd goedgekeurd voor de
behandeling van gevorderde GIST. Behandeling met imatinib is meestal niet
curatief bij niet-reseceerbare en/of uitgezaaide ziekte; een complete respons
(CR) treedt op bij ~5% van de patiënten en het objectieve responspercentage
(ORR) bedraagt 68%.Bij meer dan 80% van de patiënten met GIST is er klinisch
voordeel van monotherapie met imatinib, maar aangezien resistentie tegen
imatinib zo goed als onvermijdelijk is, ontwikkelt zich bij meer dan de helft
van de patiënten binnen 2 jaar progressieve ziekte. De progressie wordt
grotendeels veroorzaakt door secundaire mutaties in het kinasedomein van KIT
dat verantwoordelijk is voor resistentie tegen imatinib. Hoewel imatinib
doeltreffend is tegen mutaties in exon 11 van het KIT-gen en enige werkzaamheid
vertoont tegen mutaties in exon 9 wanneer de dosis wordt verhoogd tot 800 mg,
wordt er bij andere mutaties in KIT en PDGFRA weinig tot geen respons gezien,
met name bij mutaties die van invloed zijn op de conformationele dynamiek
waarmee het schakelaargebied wordt geactiveerd.
Sunitinib is in 2006 goedgekeurd als tweedelijnstherapie voor
GIST-patiënten met ziekteprogressie tijdens behandeling met imatinib of
intolerantie voor imatinib. Sunitinib heeft in vergelijking met imatinib een
grotere werkzaamheid tegen mutaties in exon 9 en een lagere werkzaamheid tegen
mutaties in exon 11.Daarnaast vertoont sunitinib activiteit tegen mutaties in
exon 13 en 14 van KIT, maar bij slechts de helft van de patiënten wordt
voordeel waargenomen en de mediane progressievrije overleving (PFS) is 5,5
maanden. Sunitinib is niet werkzaam tegen mutaties in exon 17/18 van KIT of
mutaties in de activeringslus van PDGFRA in exon 18.
Regorafenib is in 2013 goedgekeurd als derdelijnstherapie voor
volwassen patiënten met uitgezaaide en/of niet-reseceerbare GIST met
ziekteprogressie tijdens, of intolerantie voor, behandeling met imatinib en
sunitinib. Regorafenib is werkzaam tegen mutaties in exon 11 van KIT, en is
daarnaast de enige goedgekeurde therapie die werkzaam is tegen een subset van
mutaties in exon 17 van KIT, en voor patiënten bij wie het middel aanslaat,
komt de PFS in de buurt van 5 maanden. Sommige patiënten hebben echter mutaties
in KIT die niet doeltreffend behandeld kunnen worden met regorafenib, en
bovendien ontstaan er nog andere of meerdere secundaire mutaties waardoor zich
resistentie tegen de therapie ontwikkelt. Er is heterogeniteit van tumoren
gevonden waarbij verschillende secundaire mutaties in KIT zijn opgetreden in
verschillende gebieden binnen 1 tumor, of op afzonderlijke metastaseplaatsen
bij één individuele patiënt.
De complexe heterogeniteit van KIT-mutaties binnen individuele
patiënten is een belangrijke oorzaak van therapieresistentie. Een kinaseremmer
die zorgt voor brede remming van klinisch relevante KIT-mutaties of van
meerdere mutaties in KIT bij individuele GIST-patiënten zou van hoge
therapeutische waarde kunnen zijn bij de behandeling van patiënten met
refractaire GIST. Een belangrijke therapeutische doelstelling van DCC-2618 is
het bepalen of met een dergelijke remmer het ontstaan van mutaties in KIT die
resistentie veroorzaken, vertraagd kan worden.
Op dit moment is er geen goedgekeurde doelgerichte therapie met een
brede remmende werking tegen secundaire mutaties in GIST die resistent zijn
tegen de beschikbare geneesmiddelen. Sunitinib als tweedelijnsbehandeling remt
secundaire resistentiemutaties in exons 13 en 14, maar heeft geen remmende
werking tegen secundaire resistentiemutaties in exons 17 en 18 (het
schakelaargebied voor activering van KIT).Er is dan ook nog steeds een grote
medische behoefte aan het ontwikkelen van kinaseremmers die doeltreffend zijn
tegen deze mutante vormen van KIT en PDGFRA.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513277-52-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen:
• Beoordelen van de werkzaamheid (progressievrije overleving (progression-free
survival: PFS)) van DCC-2618 door onafhankelijke radiologische beoordeling bij
patiënten met gevorderde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) die eerder
eerstelijnstherapie met imatinib hebben gekregen
Belangrijkste secundaire doelstellingen:
• Beoordelen van het objectieve responspercentage (objective response rate:
ORR) door onafhankelijke radiologische beoordeling aan de hand van
gemodificeerde criteria uit de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(mRECIST)
• Beoordelen van de algehele overleving (overall survival: OS)

Dit is een gerandomiseerd, open-label, internationaal multicenteronderzoek met
2 behandelgroepen ter vergelijking van de werkzaamheid van DCC-2618 met die van
sunitinib bij GIST-patiënten bij wie progressie is opgetreden tijdens, of die
intolerantie vertoonden voor, eerstelijns antikankerbehandeling met imatinib.

Patiënten worden gerandomiseerd naar het ontvangen van 150 mg DCC-2618 eenmaal daags of 50 mg sunitinib eenmaal daags, in herhaalde cycli van 42 dagen.DCC-2618 wordt continu gegeven en sunitinib wordt continu gegeven gedurende 4 weken, met een pauze van 2 weken.

Mogelijk moeten patiënten een tumorbiopt laten afnemen. Risico's die gepaard
gaan met het afnemen van een biopt van de tumor zijn onder andere bloeding,
pijn en infectie. De patiënt krijgt verdovingsmiddel om het gebied waar het
biopt wordt afgenomen te verdoven. Risico's die gepaard gaan met plaatselijke
verdoving zijn onder andere pijn tijdens toediening van de verdoving,
langdurige gevoelloosheid, infectie of een reactie op het verdovingsmiddel.

Patiënten die DCC-2618 gebruiken, dienen gedurende het gehele onderzoek fel
zonlicht, zonnelampen en andere bronnen van ultraviolette straling te vermijden
omdat hun huid mogelijk gevoeliger is voor zonlicht zolang zij het
onderzoeksmiddel gebruiken.

Patiënten worden tijdens dit onderzoek blootgesteld aan ongeveer 80 mSv
straling per jaar.

Tot en met 18 april 2018 zijn in totaal 194 patiënten behandeld met
verschillende doses DCC-2618 in een fase 1-onderzoek.Van de 194 patiënten waren
er 114 patiënten met GIST die werden behandeld met de dosis DCC-2618 die in dit
onderzoek zal worden gebruikt. Bij patiënten met GIST zijn in het fase
1-onderzoek tot en met juli 2018 onder meer de volgende bijwerkingen gemeld die
mogelijk verband houden met DCC-2618 en beschouwd werden als ernstig:


• Buikpijn
• Diarree
• Gastro-intestinaal bloedverlies
• Hoge bloeddruk
• Verhoogde concentraties van creatinekinase, een enzym dat voorkomt in
spieren, wat gepaard kan gaan met lichte spierpijn. In het betreffende geval
leidde dit niet tot noemenswaardige spierschade.
• Spierzwakte van onderste extremiteit
• Hoge concentratie van lipase, een enzym dat vetten afbreekt, in het bloed
• Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) waardoor buikpijn kan ontstaan
evenals een verhoging van de concentraties amylase en lipase
(spijsverteringsenzymen van de alvleesklier)
• Ontsteking en/of blokkering van de galweg met of zonder bacteriële infectie
(symptomen kunnen onder andere bestaan uit koorts, buikpijn en geelzucht).
• Verhoogde concentratie bilirubine, een pigment dat wordt geproduceerd door de
lever. Een verhoogde concentratie kan mogelijk leiden tot gele verkleuring van
de huid en/of de ogen.
• Vorming van een gat in het maagdarmkanaal (slokdarm, maag, dunne darm, dikke
darm, rectum of galblaas).
• Kortademigheid
• Hartfalen
• Obstructie van de uitstroombaan van de linkerventrikel van het hart
• Abnormaal hartritme (snelle hartslag)
• Hartaanval
• Afname van het aantal neutrofielen (een type witte bloedcel), wat het risico
op infectie kan verhogen
• Veranderingen in het mentaal functioneren
• Bij één patiënt die behandeld werd met DCC-2618 werd het syndroom van
Stevens-Johnson geconstateerd; deze patiënt herstelde nadat de behandeling met
het onderzoeksmiddel werd gestaakt. Dit is een zeldzame, ernstige aandoening
van de huid en slijmvliezen. Het begint met griepachtige symptomen, gevolgd
door een pijnlijke rode of paarsachtige uitslag die zich verspreidt, en blaren.
Daarna sterft de bovenste laag van de aangedane huid af, schilfert deze af en
geneest de huid. Dit is een ernstige aandoening die levensbedreigend kan zijn.