Aspin: Neurochirurgisch Aspirine interventie prognostische studie; perioperatief continueren versus staken van aspirine in spinale chirurgie, een gerandomiseerde, non inferioriteitsstudie.

De huidige richtlijn omtrent de veiligheid van het staken van
trombocytaggregatieremmers is onvoldoende ondersteund voor patiënten die
craniale en spinale neurochirurgie ondergaan. Hedendaags worden deze medicijnen
voor neurochirurgische ingrepen gestaakt in verband met een mogelijkheid tot
verhoogd bloedingsrisico. Het is onduidelijk of de bijdrage door dit medicijn
te staken even groot is als het verhoogd risico op cardiale en neurologische
trombo-embolische complicaties rondom een operatie. Om deze reden is een
gerandomiseerde studie nodig.

Hart- en vaatziekten zorgen al voor de meeste overlijdens in de ontwikkelde
landen en er wordt verwacht dat dit wereldwijd zal zijn. Tot hart- en
vaatziekten worden hartinfarct, coronair ziekten en veneuze trombo-embolie
gerekend. In de primaire en secundaire preventie hiervan spelen anti stollende
medicijnen een sleutelrol, waarbij acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium (Ascal)
het meest worden gebruikt. Specifiek voor Nederland wordt Ascal jaarlijks aan
circa 230.000 patiënten voorgeschreven. Met de toename van hart- en vaatziekten
wordt het gebruik van Ascal ook een groeiend probleem voor chirurgische
interventies.

Hedendaags is er nog geen consensus of Ascal gestaakt moet worden voor een
neurochirurgische ingreep. De POISE-2-trial van Devereaux et al. speelt hierin
een grote rol, waarin wordt beschreven dat het continueren van Ascal geen
vermindering gaf op het algemene risico op overlijden na een operatie, maar wel
een tot een toename leidt op grote bloedingen.

Deze resultaten worden verder ondersteund door voornamelijk
niet-gerandomiseerde studies. Een review en meta-analyse van Burger et al,
tonen een verhoogde bloedingsrisico bij het continueren van Ascal binnen
niet-cardiale chirurgie, zonder significante vermindering van overlijden of
non-fatale infarcten. Een lage dosis Ascal leidt niet tot een verminderd risico
op bloedingen of overige complicaties. Deze conclusie wordt ook getrokken in
het review-artikel van Kiberd en Hall.

Verder wordt het *aspirin withdrawal rebound effect* als een farmacologisch
fenomeen beschreven. Een proces van hyperactiviteit van bloedplaatjes na
interruptie van Ascal. Ondanks dat hier weinig ondersteunende kennis voor
bestaat, ondersteund dit het beleid om eventueel Ascal peroperatief te
continueren. Er staan meerdere gevallen beschreven uit meerdere velden die
fatale trombo-embolische complicaties beschrijven na het staken van Ascal
perioperatief. Er is weinig bekend over de farmacokinetische beschikbaarheid en
functie van Ascal na het staken en herstarten hiervan. Een kleine studie van
Alcock et al. toont in gezonde patienten geen ondersteunde bewijs voor deze
theorie.
De voorgaande resultaten worden grotendeels tegengesproken door de studie van
Oscarsson et al. Deze gerandomiseerde, geblindeerde, placebo-gecontroleerde
studie onderzocht het risico op grote bloedingen en cardiale complicatie na het
staken van Ascal. Deze studie toonde een significante reductie van 7.2% op
cardiale complicaties en geen verschil op bloedingscomplicaties.

De voorgaande resultaten worden grotendeels tegengesproken door de studie van
Oscarsson et al. Deze gerandomiseerde, geblindeerde, placebo-gecontroleerde
studie onderzocht het risico op grote bloedingen en cardiale complicatie na het
staken van Ascal. Deze studie toonde een significante reductie van 7.2% op
cardiale complicaties en geen verschil op bloedingscomplicaties. Ook de
gynaecologische CLASP-studie, een gerandomiseerde studie die de preventie en
behandeling van pre-eclampsie bij zwangere vrouwen middels lage dosis Ascal
bestudeerd, resulteerde niet in een toegenomen uteriene, placenta of foetale
bloedingen in de studiegroep. Deze studies bevatten echter geen
neurochirurgische patiënten, waardoor deze resultaten minder passend zijn te
interpreteren binnen de neurochirurgie.

Een systematic review met een meta-analyse omtrent het veilig continueren van
Ascal peri-operatief is uitgevoerd door onze onderzoeksgroep. Er werd alleen 3
niet-gerandomiseerde studies geindentificeerd, tezamen samengesteld uit 370
patienten die cervicale, thoracale en lumbale ingrepen. Er werd geen
significant verschil in gemiddeld peri-operatief bloedverlies gezien tussen de
groepen Ascal continueren danwel staken. Datzelfde bleek zo te zijn voor hart-
en/of herseninfarcten en wondinfecties.

Naast het ontbrekend bewijs voor spinale neurochirurgie, is dit nog
onduidelijker voor craniale neurochirurgie. Een vergelijkende studie van Rahman
et al. vergeleek 83 patienten die een craniotomie ondergingen voor een
hersentumor zonder dat het continueren van Ascal het perioperatieve
complicaties het beloop compliceerde. Aanvullend vond een observationele studie
van Palmer et al ook geen bewijs voor toegenomen post-operatieve bloedingen. In
geval van een cerebrale aneurysma, wordt Ascal juist aangeraden bij
ongeruptureerde aneurysmata ter preventie van een ruptuur door de
anti-inflammatoire werking. In geruptureerde aneurysmata met subarachnoïdale
bloedingen heeft het continueren danwel discontinueren van Ascal niet geleid
tot verschillen in het bloedinsrisico, bloeding gerelateerde complicaties of
preventie tegen secundaire cerebrale ischemie ten gevolge van vasospasme.

Concluderend is er een gebrek aan studies met betrekking tot de veiligheid van
het continueren van Ascal peri-operatief bij craniale of spinale
neurochirurgie. Het beschikbare bewijs is van lage methodologische kwaliteit.
De huidige hypothese is dat het risico op potentiele bloedingscomplicaties in
craniale en spinale ingrepen hoge risico*s met zich meebrengt. Vooral in de
craniale neurochirurgie kan een bloeding een catastrofaal resultaat met zich
meebrengen door de afgesloten ruimte rondom de hersenen en kwetsbaarheid van
het hersenweefsel. In de huidige praktijk wordt geadviseerd Ascal te staken 5
tot 7 dagen pre-operatief. Er is geen klinisch bewijs hiervoor. Daarom is ons
voorstel om een gerandomiseerde studie uit te voeren om het staken danwel
continueren van Asal te vergelijken.

Primaire uitkomstmaat: Bloedingscomplicaties

Peroperatief bloedverlies
Het peroperatief bloedverlies wordt vastgesteld door het bloedvolume in het
zuigsysteem te meten en het gewicht van gebruikte gazen te wegen. De
VIBe-schaal zal worden gebruikt om het wondbed en peroperatief bloedverlies te
objectiveren. Alle patienten ontvangen een vacuum drainage systeem om, tot 24
uur postoperatief, het bloedverlies te kunnen meten. Bloedverlies wordt vermeld
in het electronische patientendossier (EPD).

Bloeding-gerelateerde complicaties
Bloeding gerelateerde complicaties bestaan uit peroperatieve bloedingen en
postoperatieve subcutane, epidurale en subdurale hematomen. Bloeding
gerelateerde complicaties die resulteren in een verlengde opnameduur of een
invasieve/non-invasieve behandeling behoeftigen worden in het EPD vastgelegd.
Ook de complicaties vastgesteld bij het poliklinisch vervolg zullen worden
vastgelegd. Ook kunnen bloeding gerelateerde complicaties leiden tot indirecte
complicaties zoals een wondinfectie. Om deze reden zullen alle complicaties
binnen de eerste 30 dagen post-operatief vastgelegd worden en vergeleken worden
tussen de groepen.

Indicatie tot heroperatie
De incidentie van postoperatieve complicaties binnen 30 dagen wordt vastgelegd
in het EPD, deze worden ook vastgelegd bij het poliklinisch vervolg. In het
geval dat een postoperatieve bloeding leidt tot neurologische uitval ten
gevolge van compressie op zenuwweefsel bestaat er een indicatie voor spoedige
evacuatie. Ook suboptimale decompressie bij de initiele operatie wordt
meegenomen als complicatie en gezien als een indicatie voor een heroperatie.
Deze complicaties worden allen vastgelegd binnen de 30 dagen post-operatieve
fase.

Noodzaak tot autologe en allogene transfusie
Overmatig bloedverlies kan een allogene bloedtransfusie noodzakelijk maken. Dit
wordt vastgelegd in het EPD.
Autologe bloedtransfusie wordt alleen toegepast bij patienten die grote
chirurgische ingrepen ondergaan,waarbij fors bloedverlies wordt verwacht. Op
basis van het oordeel van de chirurg of anesthesioloog wordt een *cell-saver*-
systeem ingezet, wat autologe bloedtransfusie mogelijk maakt. Het bloed wat
door dit systeem wordt opgevangen wordt meegerekend in het perioperatief
bloedverlies. Mocht er fors bloedverlies zijn en patient het bloed terug moet
krijgen, wordt dit vastgelegd in het EPD.

Secundaire uitkomstmaat: Optreden van cardiovasculaire en neurovasculaire
complicaties
Alle complicaties binnen de 30 dagen post-operatieve fase worden vastgelegd. De
incidentie van cardiovasculaire of neurovasculaire complicaties worden
vastgelegd om te vergelijken tussen de controle- en studiegroep. Dit zijn de
complicaties gedurende de klinische opname tot het poliklinische vervolg 6-12
weken na de operatie. Alle complicaties worden gestandardiseerd vastgelegd
volgens de Clavien-Dindo classificatie (Tabel 1).

Tabel 1 Gradering van complicaties volgens Clavien-Dindo
Gradering Beschrijving
1A Herstel na niet-invasieve behandeling (bijvoorbeeld door
medicatie/fyiostherapie)
1B Herstel na invasieve behandeling (behalve een operatie of Intensive-care
behandeling)
2 Herstel na (her)operatie of behandeling op de Intensive care
3A Complicatie blijft bestaan na behandeling
3B Complicatie leidt tot permanent functieverlies of invaliditeit
4 Overlijden

Dit is een gerandomiseerde, noninferioriteitsstudie met twee parallele groepen.
Patienten die spinale
chirurgie ondergaan en Ascal gebruiken, worden willekeurig toegewezen tot de
groep perioperatief continueren of perioperatief staken en herstarten van
Ascal. Perioperatief bloedverlies, bloedingsgerelateerde complicaties,
indicatie voor heroperaties tezamen met cardiovasculaire en/of neurovasculaire
complicaties binnen de eerste 30 dagen postoperatief worden vastgelegd en
vergeleken tussen de studiegroepen.
Alle patienten van 18 jaar en ouder die worden verwezen voor een electieve
spinale ingreep zijn geschikt voor de studie. Deelnemende centra zijn:
- Haaglanden medische centrum
- Hagaziekenhuis
- Spaarne Gasthuis Haarlem
- Alrijne ziekenhuis Leiderdorp

De interventiegroep continueert het gebruik van Ascal perioperatief.

Zie doel van het onderzoek.