Het gebruik van organoiden om de respons op chemotherapie bij darmkanker patiënten te voorspellen.

Patiënten met uitgezaaid darmkanker worden meestal met chemotherapie en/of
doelgerichte therapie behandeld. Voor darmkanker zijn verschillende soorten
chemotherapie en doelgerichte therapie beschikbaar. Gemiddeld genomen blijkt
uit grote studies dat veel patiënten baat hebben bij deze behandeling en dat
deze behandeling de overleving verbeterd. Helaas werkt niet elke therapie voor
elke patiënt en komt het dus voor dat iemand behandeld wordt met een bepaalde
chemotherapie en/of doelgerichte therapie zonder dat deze effect heeft terwijl
de patiënt daar wel de bijwerkingen van heeft. Tot nu toe is vooraf nog niet te
voorspellen wie wel en wie niet op een bepaalde therapie zal reageren.

Om patiënten gericht te kunnen behandelen met een therapie die voor die
specifieke patiënt zal werken is een test nodig die vooraf de gevoeligheid voor
een bepaalde therapie kan voorspellen. Met dit onderzoek willen wij nagaan of
dit te voorspellen is door de kankercellen van een patiënt via een speciaal
ontwikkeld kweeksysteem te kweken tot een organoide en in de celkweek
verschillende therapieën te testen.

Een complete genetische test kan worden gedaan door middel van whole genome
sequencing (WGS). Daarmee is het mogelijk om een compleet beeld te krijgen van
de fouten in het DNA van uw tumor. Koppeling van genetische patiënt- en
behandelgegevens wordt gebruikt om gepersonaliseerde behandelingen tegen kanker
te faciliteren en kankerzorg te verbeteren.

Het primaire doel van de studie is:

- het bepalen of de ex vivo organoide respons correleert met de in vivo respons
van de gebiopteerde metastase op standaard behandeling bij gemetastaseerde
colorectaal patienten.

De secundaire doelen van de studie zijn:
- de correlatie van organoide respons met het respons van de behandeling over
het geheel
- de correlatie van organoide respons met progressie vrije overleving
- het onderzoeken van de voorspellende waarde van organoide resultaten voor de
therapie respons binnen verschillende subgroepen op patienten niveau en voor
progressie vrije overleving:
1. per behandelingslijn (1e, 2e, 3e lijns therapie)
2. per soort behandeling (b.v. irinotecan, oxaliplatin-bevattende therapie)
- het onderzoeken van de discriminatieve waarde van de organoide test op de
uitkomst voor de patient
- exploratief worden voor de organoide test drempelwaarden bepaald om therapie
respons te kunnen voorspellen (sensitiviteit, specificiteit, positief en
negatief voorspellende waarde)
- de haalbaarheid van het gebruik van de organoide test voor de klinisch
praktijk
- het linken van drug screen resultaten, in vivo en in vitro, aan genetische
karakteristieken van de tumor. Organoide drug screen data en klinische data zal
worden gecorreleerd met DNA en RNA sequencing resultaten
- het uitvoeren van aanvullende organoide screens met niet standaard
behandelingen gebaseerd op specifieke genetische veranderingen die naar voren
komen uit WGS en mogelijk RNA-sequencing en het evalueren van de correlatie
tussen genetische informatie, drug screen resultaten en indien beschikbaar,
patiënt respons
- correlatie diverse bloed biomarkers met de organoide en de in vivo respons
- het genereren/aanvullen van de organoide biobank en distributie vanuit deze
biobank voor toekomstig research onderzoek

Multicenter, observationele cohort studie. Het is een haalbaarheidsstudie die
de eerste stap vormt in het gebruik van tumor organoiden als screenings methode
om therapie respons te voorspellen voor standaard lijnen behandeling van
patienten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Indien de uitkomsten veel
belovend zijn zullen wij in vervolg onderzoek het gebruik van deze technologie
voor positieve selectie en predictie van therapie respons verder onderzoeken.

De uitkomsten van de in vivo en in vitro respons op behandeling zullen
geblindeerd voor elkaar worden uitgevoerd. Het UMCU zal de klinische data
analyseren van de deelnemende centra. De HUB zal van de gecodeerde patienten de
organoide respons data genereren. Op een vastgesteld tijdspunt zal de HUB deze
data aan het UMCU verstrekken. De HUB data zullen bestaan uit dose response
curves voor de diverse standaard lijnen therapie en experimentele middelen op
een vooraf vastgesteld tijdpunt.

Hartwig zal DNA en mogelijk RNA sequencing uitvoeren op patiëntmateriaal. WGS
data zal gegenereerd worden binnen ongeveer 10-14 dagen na binnenkomst van
bloed en het biopt en een rapport met de resultaten zal aan de behandelend arts
beschikbaar worden gesteld voor klinische besluitvorming. Daarnaast zal het
rapport beschikbaar worden gesteld aan het UMCU en de HUB voor correlatie met
organoide respons data en voor het uivoeren van aanvullende organoide drug
screens aan de hand van de sequencing resultaten.

Bij alle geincludeerde patienten zal een biopt van een uitzaaing worden
afgenomen om materiaal te verkrijgen voor de organoide kweek. Bij de radiologie
is er veel ervaring met het afnemen van deze biopten en dit wordt als een
veilige procedure beschouwd. Naast de afname van het biopt wordt nog tweemaal
een bloedsample afgenomen: eenmaal voor de screening, en eenmaal voor het
bepalen van het germline DNA en voor biomarker onderzoek. Deze afnames zullen
worden gecombineerd met reguliere afnames. Patiënten zullen verder op de
standaard wijze behandeld en ondersteund worden volgens de richtlijnen van het
desbetreffende ziekenhuis.