Primaire doelstelling (cohort 1)Aantonen van een blijvend effect van A4250 op galzuren in serum en pruritus bij kinderen met progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC) type 1 en 2.Primaire doelstelling (cohort 2)Evalueren van het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galaandoeningen, congenitaal
- Lever- en galwegaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire werkzaamheidseindpunten:
Europese Unie (EU) en de rest van de wereld: Verandering in galzuren in serum
vanaf baseline na 72 weken behandeling.
VS: Verandering in pruritus, zoals geïndexeerd aan de hand van door de
verzorger gemelde waargenomen krabben, vanaf baseline gedurende de
behandelingsperiode, d.w.z. tot 72 weken, zoals gemeten aan de hand van een
totaal gemiddelde van de wekelijkse gemiddelden van de slechtste dagelijkse
krabscore met behulp van het Albireo 'observer reported outcome'
(ObsRO)-instrument
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidseindpunten:
De baseline wordt berekend vóór het begin van de behandeling met A4250. De
secundaire eindpunten zijn:
• deel van de positieve pruritusbepalingen op het niveau van de patiënt
gedurende de 72 weken durende behandelingsperiode met behulp van het Albireo
ObsRO-instrument
• verandering in s-BA van baseline tot week 76
• deel van de individuele bepalingen met behulp van het Albireo
ObsRO-instrument die voldoen aan de definitie van een positieve
pruritusbepaling op het niveau van de patiënt tot week 70
• deel van de individuele bepalingen voor de middag met behulp van het
Albireo ObsRO-instrument die voldoen aan de definitie van een positieve
pruritusbepaling op het niveau van de patiënt tot week 72
• deel van de individuele bepalingen na de middag met behulp van het
Albireo ObsRO-instrument die voldoen aan de definitie van een positieve
pruritusbepaling op het niveau van de patiënt tot week 72
• Mortaliteit door welke oorzaak dan ook, aantal patiënten met biliaire
diversie-operatie of wachtlijstregistratie voor levertransplantatie. Deze
parameters worden afzonderlijk en samen geëvalueerd in week 24, 48, 72 en 76.
• Verandering in groei vanaf baseline tot week 24, 48, 72 en 76 na het begin
van de behandeling met A4250, gedefinieerd als de lineaire groeiachterstand
(lengte voor de leeftijd, gewicht voor de leeftijd, mid-arm omtrek en body mass
index [BMI] vergeleken met een standaardgroeicurve (Z-score, standaarddeviatie
[SD] van P50).
• Verandering in de aspartaataminotransferase
(AST)-tot-bloedplaatjes-verhoudingsindex (APRI)-score en fibrose-4 (Fib-4)
score vanaf baseline tot week 72
• Verandering in de PELD-score (pediatric end-stage liver disease: eindstadium
van leverziekte bij kinderen)/MELD-score (model for end-stage liver disease:
model voor eindstadium van leverziekte) vanaf baseline tot week 72.
• Verandering in het gebruik van medicatie tegen pruritus in week 24, 48, 72
en 76.
Achtergrond van het onderzoek
PFIC is een zeldzame, autosomale recessieve cholestatische leverziekte die naar
schatting tussen de één op de 50.000 tot 100.000 kinderen treft die over de
hele wereld worden geboren. PFIC vertegenwoordigt 10% tot 15% van de oorzaken
van cholestase bij kinderen en 10% tot 15% van de indicaties voor
levertransplantatie bij kinderen. Alle typen PFIC komen over de hele wereld
voor en beide geslachten lijken in dezelfde mate te worden getroffen.
De vaak voorkomende onderliggende pathogenese van PFIC bestaat uit verstoring
van de galvorming en het galtransport door de lever heen [Jacquemin 2000]. De
classificatie van PFIC heeft zich in de loop der jaren ontwikkeld. De vaakst
gebruikte subclassificatie is PFIC type 1, 2 en 3, die gebaseerd is op het
geassocieerde gen dat getroffen is en die hieronder in meer detail worden
beschreven.
• PFIC, type 1: ook wel *de ziekte van Byler* of *eiwitdeficiëntie van
familiaire intrahepatische cholestase-1 (FIC1)* genoemd. Het FIC1-eiwit is
gelegen in de canaliculaire membraan van hepatocyten en bevordert de
verplaatsing van aminofosfolipiden van de buitenste naar de binnenste laag van
de plasmamembraan van de hepatocyt. Het ATP8B1-gen codeert voor het
FIC1-eiwit. Biallelische pathologische varianten in het ATP8B1-gen zijn
geassocieerd met FIC1-disfunctie en worden klinisch geclassificeerd als PFIC
type 1.
• PFIC, type 2: ook wel *het syndroom van Byler* of *deficiëntie van de
galzoutexportpomp (BSEP)* genoemd. BSEP is een transporteiwit dat tot
expressie wordt gebracht in de canaliculaire membraan van hepatocyten, en is de
belangrijkste exporteur van galzuren. Het ABCB11-gen codeert voor het
BSEP-eiwit. Biallelische pathologische variatie in het ABCB11-gen is
geassocieerd met BSEP-disfunctie en wordt klinisch geclassificeerd als PFIC
type 2.
• PFIC, type 3: wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het
multigeneesmiddelresistentie-eiwit 3 (MDR3) als gevolg van mutaties in het
ABCB4-gen. MDR3 is een fosfolipidetranslocase dat essentieel is voor
fosfolipideafscheiding.
Ernstige pruritus komt vaak voor bij kinderen bij wie PFIC is vastgesteld.
Jeuk (en het erop volgende krabben) is een aanmerkelijke morbiditeit voor deze
patiënten en hun familie [Suchy 2007]. Er wordt een ernstigere mate van
pruritus ondervonden in vergelijking met patiënten met andere vormen van
leverziekte en met andere pruritische aandoeningen zoals atopische dermatitis
[Murray 2011]. Bij patiënten met PFIC wordt op grond van een leverbiopsie
canaliculaire cholestase en, later, het optreden van portale fibrose
aangetoond. Serumbiochemie wijst op cholestase met hyperbilirubinemie,
verhoogde alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT).
De concentraties van galzuren in serum zijn zeer hoog, terwijl de γactiviteit
van gammaglutamyltransferase (GGT) (met als uitzondering MDR3-varianten) en het
cholesterolgehalte in serum [Hori 2010] normaal zijn. Symptomen van portale
hypertensie en leverfalen zullen zich tijdens het verloop van de ziekte
ontwikkelen [Davit-Spraul 2009; Alissa 2008]. De symptomen ontwikkelen zich
vroeg; de mediane leeftijd bij het beginnen van de symptomen bedraagt 2
maanden, en 78% van de patiënten met PFIC presenteert zich met geelzucht
[Pawlikowska 2010]. De levensbedreigende en uitputtende aard van PFIC wordt
weerspiegeld door het feit dat de overleving bij de patiënten die niet hun
toevlucht nemen tot een operatie 50% bedraagt op de leeftijd van 10 jaar, en
bijna nul is op de leeftijd van 20 jaar. Ongeveer de helft van de patiënten
met PFIC ondergaat een levertransplantatie [Davit-Spraul 2009], en
behandelingsresistente pruritus is de voornaamste indicatie voor de
chirurgische procedure *partiële externe biliaire diversie*, vooral bij
patiënten met PFIC type 1 en 2.
PFIC is levensbedreigend en uitputtend. Momenteel is de behandeling voor PFIC
palliatief en is er geen goedgekeurde farmaceutische behandeling voor gebruik
bij PFIC. De therapeutische keuzen zijn beperkt tot niet-specifieke
behandeling van de tekenen en symptomen van de ziekte, zoals
voedingsondersteuning, preventie van vitaminedeficiënties en behandeling van
extrahepatische kenmerken. Opties voor medische behandeling zijn onder meer
het off label gebruik van ursodesoxycholzuur, rifampine, antihistaminica en
naltrexon. Een minderheid van de patiënten reageert niet noemenswaardig en
kortstondig op deze interventies. Biliaire diversie wordt gebruikt om via
onderbreking van de enterohepatische circulatie de hoeveelheid systemische
galzuren te verminderen en zo transplantatie te vermijden. Levertransplantatie
wordt meestal alleen als optie beschouwd wanneer bij de patiënt medische
behandeling en/of biliaire diversie is mislukt, en wanneer hij/zij leverfalen
of aanhoudende ongecontroleerde pruritus heeft.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling (cohort 1)
Aantonen van een blijvend effect van A4250 op galzuren in serum en pruritus bij
kinderen met progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC) type 1
en 2.
Primaire doelstelling (cohort 2)
Evalueren van het effect van A4250 op galzuren in serum en pruritus bij
patiënten met PFIC die ofwel (1) niet voldoen aan de geschiktheidscriteria voor
onderzoek A4250-005 (PEDFIC 1) ofwel (2) voldoen aan de geschiktheidscriteria
voor onderzoek A4250-005 nadat de rekrutering voor onderzoek A4250-005 is
voltooid.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3-, multicenter, open-label vervolgonderzoek van de
werkzaamheid en veiligheid op lange termijn van een dagelijkse dosis van 120 µg/
kg/dag A4250 bij patiënten met PFIC, inclusief episodische vormen genaamd BRIC.
Cohort 1 zal bestaan uit kinderen met PFIC type 1 en 2 die hebben deelgenomen
aan onderzoek A4250-005. Cohort 2 zal bestaan uit ongeveer 60 patiënten met
PFIC die verhoogde waarden galzuren in serum hebben en die ofwel (1) niet
voldoen aan de geschiktheidscriteria voor onderzoek A4250-005 (PEDFIC 1) ofwel
(2) niet in aanmerking komen voor opname in A4250-005 nadat de rekrutering voor
onderzoek A4250-005 is voltooid. Er kunnen maximaal 40 patiënten aan cohort 2
deelnemen na een biliaire diversie-operatie. Patiënten die in aanmerking komen
zullen worden toegelaten tot dit open-label vervolgonderzoek en gedurende 72
weken worden behandeld met een dagelijkse dosis van 40 µg/kg/dag1 of 120 µg/
kg/dag A4250 of 40 µg/kg/dag voor de eerste 12 weken gevolgd door 120 µg/kg/dag
voor de resterende 60 weken1. Patiënten die de dosis van 120 µg/kg/dag na
minimaal 1 week niet verdragen, krijgen de mogelijkheid om omlaag te titreren
naar een lagere dosis (40 µg/kg/dag).
1 Vanaf Protocol Amendement 6 zullen patiënten die in Cohort 2 komen, beginnen
met de behandeling met 40 µg/kg/dag met de mogelijkheid om de dosis te verhogen
tot 120 µg/kg/dag na 12 weken als er geen verbetering van de pruritus is op
basis van het oordeel van de onderzoeker.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De behandeling is een dagelijkse dosis A4250 capsules gedurende 72 weken.
Inschatting van belasting en risico
A4250 is geëvalueerd in drie door Albireo gesponsorde klinische onderzoeken:
een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij gezonde vrijwilligers, een
ADME-onderzoek met enkelvoudige dosis en een fase 2-onderzoek bij kinderen met
cholestatische pruritus. Bovendien is bij patiënten met PBC een door de
onderzoeker gesponsord onderzoek uitgevoerd.
In totaal 98 proefpersonen/patiënten werden blootgesteld aan A4250. Gezonde
proefpersonen werden blootgesteld aan maximaal 10 mg als enkelvoudige dosis en
maximaal 3 mg dagelijks als onderdeel van een evaluatie van meervoudige doses.
Kinderen met cholestatische leverziekte werden behandeld met maximaal 0,2
mg/kg/dag (200 µg/kg/dag) gedurende 4 weken. In totaal zijn er 2 SAE's
gemeld; beide werden door de arts geacht geen verband te houden met het
onderzoeksgeneesmiddel.
Patiënten met cholestatische leverziekten lijden aan een overmaat aan galzuren
in de lever, resulterend in weefselbeschadiging. Een vaak gebruikte behandeling
bij deze patiënten bestaat uit operatieve galdiversie, waardoor ongeveer 50%
tot 100% van de enterohepatische circulatie van galzuren wordt onderbroken.
Remming van IBAT met A4250, waarmee de enterohepatische circulatie van de
galzuren wordt onderbroken, is daarom een potentieel medisch alternatief voor
chirurgie dat voor deze patiënten nuttig zou kunnen zijn als het effectief en
veilig blijkt te zijn. Gegevens van het fase 2-onderzoek toonden werkzaamheid
van A4250 aan bij het verlagen van de s-BA-concentraties en pruritus bij
dergelijke patiënten.
Op basis van het werkingsmechanisme van een IBAT-remmer kan dunne ontlasting of
diarree worden verwacht. In het pediatrische fase 2-onderzoek met 4 weken
dagelijkse behandeling had echter slechts één patiënt na een enkelvoudige dosis
lichte kortstondige diarree die niet terugkwam bij meervoudige toediening.
Publiek
Arvid Wallgrens backe 20
Göteborg 41346
SE
Wetenschappelijk
Arvid Wallgrens backe 20
Göteborg 41346
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Cohort 1:
1. Voltooiing van de 24 weken durende behandelingsperiode van onderzoek
A4250-005 of teruggetrokken uit onderzoek A4250-005 vanwege naar het oordeel
van de patiënt of verzorger gebrek aan onverdraagbare symptomen na het
voltooien van ten minste 12 weken behandeling. Patiënten die zich uit A4250-005
terugtrekken vanwege een onderzoeksgeneesmiddel-gerelateerd AE komen niet in
aanmerking.
2. Ondertekend informatie- en toestemmingsformulier en instemmingsformulier
waar van toepassing. Patiënten die tijdens het onderzoek 18 jaar worden (of
afhankelijk van het specifieke land meerderjarig worden), moeten opnieuw
toestemming geven om aan het onderzoek te kunnen blijven deelnemen.
3. Patiënten die voor de duur van het onderzoek naar verwachting steeds
dezelfde verzorger hebben.
4. Verzorgers (en leeftijdgeschikte patiënten) moeten bereid en in staat zijn
om een eDagboek te gebruiken, zoals vereist door het onderzoek.
Cohort 2:
1. Een mannelijke of vrouwelijke patiënt van elke leeftijd met een klinische
diagnose van PFIC, inclusief episodische vormen genaamd benigne recidiverende
intrahepatische cholestase (BRIC) en met een lichaamsgewicht groter dan of
gelijk aan 5 kg bij bezoek S-1.
2. De patiënt moet klinisch-genetisch bevestigde PFIC hebben.
3. De patiënten met PFIC, exclusief BRIC, moeten een verhoogde concentratie
galzuren in serum hebben.
4, De patiënten met PFIC, exclusief BRIC, moeten een voorgeschiedenis van
significante pruritus hebben.
5. Patiënten met episodische vormen van PFIC (d.w.z. BRIC) moeten een opkomende
opflakkering hebben die wordt gekenmerkt door: klinisch significante pruritus
en verhoogde galzuur serum concentratie/cholestase zoals beoordeeld door de
onderzoeker.
6. De patiënt en/of wettelijk voogd moet het informatie- en
toestemmingsformulier (en instemmingsformulier) waar van toepassing
ondertekenen.
7. Van patiënten met de passende leeftijd wordt verwacht dat ze voor de duur
van het onderzoek steeds dezelfde verzorger hebben.
8. Verzorgers en patiënten met passende leeftijd (hoger dan of gelijk aan 8
jaar, indien in staat) moeten bereid en in staat zijn om een e-dagboek-apparaat
te gebruiken zoals voor het onderzoek vereist is.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Cohort 1:
1. Gedecompenseerde leverziekte, coagulopathie, voorgeschiedenis of
aanwezigheid van klinisch significante ascites, spataderbloedingen en/of
encefalopathie.
2. Seksueel actieve mannen en vrouwen die voor de gehele duur van het onderzoek
en 90 dagen daarna (vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot en
met 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) geen
betrouwbare anticonceptiemethode met een faalpercentage <=1% gebruiken (zoals
een barrièremethode, hormonale anticonceptie, een spiraaltje of volledige
seksuele onthouding). Zie bijlage 6 voor meer details.
3. Patiënten die de behandeling van onderzoek A4250-005 niet naleefden
4. Elke andere aandoening of afwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker
of medische toezichthouder, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen
of de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de voltooiing ervan door
hem/haar kan verstoren.
Cohort 2:
1. Bekende pathologische variaties van het ABCB11-gen waarvan is aangetoond dat
deze leiden tot volledige afwezigheid van het BSEP-eiwit.
2. Patiënt met medische voorgeschiedenis of aanhoudende aanwezigheid van andere
soorten leverziekte.
Opmerking: Patiënten met klinisch significante portale hypertensie zijn
toegestaan.
3. De patiënt heeft een levertransplantatie gehad of er is een
levertransplantatie gepland binnen 6 maanden na het bezoek bij
screening/toelating.
4. Gedecompenseerde leverziekte, coagulopathie, voorgeschiedenis of
aanwezigheid van klinisch significante ascites, varicesbloeding en/of
encefalopathie.
5. INR >1,4 (de patiënt kan intraveneus worden behandeld met vitamine K, en als
INR kleiner dan of gelijk aan 1,4 is bij nieuwe monsterafname, kan de patiënt
worden geincludeerd).
6. Serum-ALT>10 x de bovenwaarde van normaal (ULN) bij screening.
7. Serum-ALT>15 x ULN op welk moment dan ook tijdens de afgelopen 6 maanden,
tenzij er een andere etiologie is bevestigd voor de verhoging.
8. Totaal bilirubine >5 x ULN bij screening.
9. De patiënt lijdt aan een ongecontroleerde hardnekkige pruritusaandoening
anders dan PFIC.
10. Toediening van galzuur- of lipidenbindende harsen en medicatie die de
maag-darmmotiliteit vertraagt.
11. Elke andere aandoening of afwijking die, naar het oordeel van de
onderzoeker of medische monitor, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan
brengen of de deelname van de patiënt aan het onderzoek of het voltooien
daarvan door hem/haar kan verstoren.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | 2017-002325-38 |
| EudraCT | EUCTR2017-002325-38-NL |
| CCMO | NL63749.028.18 |