Primaire doelstellingen 1. Evalueren van de werkzaamheid van clazakizumab bij het voorkomen van verlies van samengestelde allograften (inclusief overlijden) als gevolg van CABMR. 2. Evalueren van de werkzaamheid van clazakizumab bij het vertragen/…
ID
Bron
Verkorte titel
3940/0006
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Chronic Active Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Recipients
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt bij de eindanalyse: • Tijd tot verlies van samengestelde
allograft door alle oorzaken, gedefinieerd als: eGFR < 15 ml/min/1,73m2*,
terugkeer naar dialyse*, allograftnefrectomie, hertransplantatie of overlijden
door alle oorzaken. Een eGFR <15 ml/min/1,73 m2 moet worden bevestigd door een
nieuwe meting. Het tijdvenster voor bevestiging van een eGFR < 15 ml/min/1,73
m2 is >= 60 dagen vanaf het moment dat dit voor het eerst wordt opgemerkt. De
begindatum voor eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 is de datum waarop dit voor het eerst
is vastgesteld door een lokaal of centraal laboratorium. Het primaire
werkzaamheidseindpunt zal worden geanalyseerd als deel van de eindanalyse
wanneer er ten minste 221 voorvallen van verlies van samengestelde allograft
door alle oorzaken hebben plaatsgevonden.
*totale cumulatieve duur van de periode met eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 EN/OF
dialyse >= 60 dagen.
Secundaire uitkomstmaten
Incidentie en tijd tot verlies van werking van de allograft, gedefinieerd als
een afname van de eGFR ter waarde van 40% ten opzichte van baseline.
• Incidentie en tijd tot verlies van samengestelde allograft door alle
oorzaken, gedefinieerd als:
o eGFR < 15 ml/min/1,73m2*,
o terugkeer naar dialyse*,
o allograftnefrectomie,
o hertransplantatie of
o overlijden door alle oorzaken (eindanalyse).
* totale cumulatieve duur van de periode met eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 EN/OF
dialyse >= 60 dagen.
• Incidentie en tijd tot voor overlijden gecensureerd allograftverlies,
gedefinieerd als:
o eGFR < 15 ml/min/1,73m2*,
o terugkeer naar dialyse*,
o allograftnefrectomie, of
o hertransplantatie.
* totale cumulatieve duur van de periode met eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 EN/OF
dialyse >= 60 dagen.
• Verandering in gemiddelde eGFR van baseline tot eind van de behandeling (EB).
• Verandering in spot-UACR van baseline tot EB.
• Verandering in DSA-titers en MFI-scores van baseline tot EB.
• Incidentie van episodes van acute afstoting (TCMR en ABMR) van baseline tot
EB.
• Verandering in Banff-laesiegraderingsscore (criteria 2015) van nierbiopten
vóór de behandeling tot na de behandeling (week 52).
• Totale overleving proefpersonen.
De datum van de bevestigde afname in eGFR is de datum waarop dit voor het eerst
is vastgesteld door een lokaal of centraal laboratorium. Het tijdvenster voor
bevestiging van een eGFR
< 15 ml/min/1,73 m2 of een afname van 40% is >= 60 dagen na de eerste meting van
een eGFR
< 15 ml/min/1,73 m2 of een afname van 40%.
Achtergrond van het onderzoek
Clazakizumab wordt door de sponsor (Vitaeris Inc.) ontwikkeld voor de
behandeling van chronische actieve antilichaamgemedieerde afstoting bij
ontvangers van niertransplanaten. Het clazakizumab-ontwikkelingsprogramma omvat
een uitgebreid niet-klinisch ontwikkelingsprogramma en klinische onderzoeken
(uitgevoerd door eerdere sponsors van het geneesmiddel) bij gezonde
proefpersonen en bij proefpersonen met reumatoïde artritis, psoriatische
artritis, ziekte van Crohn*, graft-versus-hostziekte en oncologie. Tot op heden
zijn er geen onderzoeken met clazakizumab voltooid bij ontvangers van
niertransplantaten, hoewel ondersteunende veiligheidsgegevens beschikbaar zijn
van de eerdere klinische onderzoeken. Clazakizumab is een antilichaam (een
eiwit dat wordt aangemaakt in gisten) dat een ander eiwit met de naam
interleukine 6 (IL-6) dat in het bloed aanwezig is blokkeert. IL-6 is
belangrijk bij ontsteking en kan verantwoordelijk zijn voor het optreden van
antilichaamgemedieerde afstoting bij patiënten die een niertransplantaat hebben
gekregen. Tot op heden hebben meer dan 1000 mensen (gezonde vrijwilligers,
patiënten met reumatoïde artritis, psoriatische artritis, de ziekte van Crohn,
graft-versus-hostziekte, gevorderde kanker en uw ziekte) dit experimentele
geneesmiddel gebruikt in klinische onderzoeken.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen
1. Evalueren van de werkzaamheid van clazakizumab bij het voorkomen van verlies
van samengestelde allograften (inclusief overlijden) als gevolg van CABMR.
2. Evalueren van de werkzaamheid van clazakizumab bij het vertragen/voorkomen
van het progressieve verlies van nierfunctie (als gemeten aan de hand van eGFR
met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease 4
(MDRD4)-vergelijking).
3. Evalueren van de veiligheid van clazakizumab.
Secundaire doelstellingen
1. Evalueren van de effecten van clazakizumab op verlies van werking van de
allograft (gedefinieerd als een afname van de eGFR ter waarde van 40% ten
opzichte van baseline die ten minste 60 dagen aanhoudt).
2. Evalueren van de effecten van clazakizumab op voor overlijden gecensureerd
allograftverlies.
3. Evalueren van de effecten van clazakizumab op albuminurie.
4. Evalueren van de effecten van clazakizumab op DSA-titers en gemiddelde
scores voor fluorescentie-intensiteit (mean fluorescence intensity, MFI).
5. Evalueren van de effecten van clazakizumab op de incidentie van episodes van
acute afstoting (TCMR en ABMR).
6. Evalueren van de effecten van clazakizumab op de histologie van nierbiopten
volgens de Banff-laesiegraderingsscores 2015.
7. Evalueren van de effecten van clazakizumab op de totale overleving van
proefpersonen.
8. Evalueren van de PK van clazakizumab na subcutane injectie bij ontvangers
van niertransplantaten met CAMBR (alleen voor diegenen die deelnemen aan het
deelonderzoek naar de PK/PD).
9. Evalueren van de immunogeniciteit van clazakizumab bij ontvangers van
niertransplantaten met CAMBR.
Onderzoeksopzet
Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter fase 3-onderzoek
met parallelle groepen. Experimenteel geneesmiddel: clazakizumab, flacons met
één dosis (12,5 mg/ml) voor s.c. injectie. Clazakizumab (12,5 mg) zal om de 4
weken worden toegediend door s.c. injectie tot de proefpersoon het gebruik van
het onderzoeksgeneesmiddel permanent staakt, tot deze zich terugtrekt uit het
onderzoek, tot verlies van het allograft optreedt, tot de proefpersoon
overlijdt, of tot de algemene einddatum van de behandeling bereikt wordt, al
naar gelang wat zich het eerst voordoet. Elke dosis van 12,5 mg zal worden
toegediend als een injectie van 1 ml clazakizumab (12,5 mg/ml).
In het geval van potentiële dosisverlagingen volgens door het protocol
gedefinieerde veiligheidsparameters, zal elke 6,25 mg dosis worden toegediend
als een injectie van 0,5 ml clazakizumab (12,5 mg/ml).
Placebocontrole: fysiologisch zoutoplossing voor injectie. Placebo zal om de 4
weken worden toegediend door s.c. injectie gedurende gemiddeld ongeveer 260
weken (5 jaar). Elke dosis placebo (voor proefpersonen op de beoogde dosis) zal
worden toegediend als een injectie van 1 ml fysiologische zoutoplossing. Elke
dosis placebo met een lagere dosis zoals hierboven beschreven, zal worden
toegediend als een injectie van 0.5 ml van een fysiologische zoutoplossing.
De gemiddelde duur van het onderzoek voor een individuele proefpersoon zal
ongeveer 5,5 jaar bedragen. Dit omvat een screeningsperiode van maximaal 42
dagen, een behandelingsperiode van dag 1 tot de proefpersoon het gebruik van
het onderzoeksgeneesmiddel permanent staakt, tot deze zich terugtrekt uit het
onderzoek, tot verlies van het allograft optreedt, tot de proefpersoon
overlijdt, of tot de algemene einddatum van de behandeling bereikt wordt, al
naar gelang wat zich het eerst voordoet (gemiddeld ongeveer 260 weken) en een
follow-upperiode (maandelijks een telefoongesprek) gedurende 5 maanden na de
laatste dosis van het experimentele geneesmiddel (voltooiing of vroegtijdige
beëindiging). De algemene einddatum van de behandeling zal aan de
onderzoekslocaties worden gecommuniceerd wanneer het voorgeschreven doelaantal
van voorvallen van primair allograftverlies (221) is bereikt opdat de
onderzoekslocaties het laatste bezoek/de laatste bezoeken van hun proefpersoon
kunnen plannen (einde van de behandeling [EB] en/of einde van het onderzoek
[EO]) tot een EO-bezoek . Op sommige locaties kunnen bezoeken aan huis/werkplek
als optie worden aangeboden in plaats van bezoeken aan de kliniek voor bepaalde
bezoeken tijdens de behandelingsfase.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Experimenteel geneesmiddel: clazakizumab, flacons met één dosis (12,5 mg/ml) voor s.c. injectie.
Inschatting van belasting en risico
Zie het afzonderlijk document D2 (Risk Benefit Assessment)
Publiek
CSL Behring LLC 1020 First Avenue
King of Prussia PA 19406
US
Wetenschappelijk
CSL Behring LLC 1020 First Avenue
King of Prussia PA 19406
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd 18-75 jaar.
2. Ontvangers van een niertransplantaat van een levende donor/overleden donor >=
6 maanden na de transplantatie.
3. Diagnose van CABMR, gesteld aan de hand van nierbiopsie en de aanwezigheid
van HLA-DSA op basis van *bead-based* assays met een enkel antigeen.
NB Als de biopsie is uitgevoerd binnen 12 maanden (+ 3 weken) vóór het begin
van de screeningsperiode en er nog geen interventiebehandelingen zijn gegeven,
dan hoeft deze tijdens de screening niet nogmaals te worden gedaan. Als de
DSA-analyse is uitgevoerd binnen 6 maanden (+ 3 weken) vóór het begin van de
screeningsperiode, dan hoeft deze tijdens de screening niet herhaald te worden.
Om in aanmerking te komen als geschiktheidsbepalingen voor het onderzoek moeten
de biopsie en de DSA-analyse zijn uitgevoerd ten minste 2 maanden ± 2 weken na
het einde van een eventuele eerdere behandeling voor ABMR (met inbegrip van
CABMR) of TCMR, teneinde aan te tonen dat er nog steeds sprake is van CABMR en
dat er nog HLA-DSA aanwezig zijn. Daarnaast geldt dat behandelingen voor ABMR
of TCMR, met uitzondering van steroïden, niet zijn toegestaan binnen 3 maanden
vóór het begin van de screening (zie exclusiecriterium 3).
Voor inclusie moet voldaan worden aan de volgende histopathologische en
serologische diagnostische criteria (gebaseerd op de Banff-criteria uit 2015
[Loupy et al., 2017]):
• Morfologische aanwijzingen voor chronische weefselschade, vastgesteld aan de
hand van TG (cg > 0). Proefpersonen met biopten zonder aanwijzingen voor
chronische weefselschade bij lichtmicroscopie, maar met dubbele contouren van
de glomerulaire basale membraan bij elektronenmicroscopie (cg1a) komen wel in
aanmerking voor deelname.
• Aanwijzingen voor huidige/recente antilichaaminteractie met het vasculaire
endotheel, inclusief 1 of meer van de volgende criteria:
• Lineaire kleuring van C4d in de peritubulaire capillairen of de medullaire
vasa recta (Banff-score C4d2 of C4d3 door middel van immunofluorescentie op
bevroren coupes, of C4d > 0 door middel van immunohistochemie op
paraffinecoupes).
• Ten minste matige microvasculaire inflammatie ([g + glomerulitisscore, [g] +
score voor peritubulaire capillaritis [ptc] >= 2) in afwezigheid van
recidiverende of de novo glomerulonefritis; bij acute TCMR, borderline
infiltraat of infectie is alleen ptc >= 2 niet voldoende en moet g >= 1 zijn.
NB De diagnose van de lokale patholoog moet worden beoordeeld door een centrale
patholoog om de geschiktheid voor toelating tot het onderzoek te bevestigen.
Proefpersonen met biopten met andere histopathologische veranderingen (bijv.
BKV-nefropathie of recidiverende glomerulonefritis) kunnen in aanmerking komen
mits er gelijktijdige veranderingen passend bij CAMBR aanwezig zijn (zoals
hierboven uiteengezet) waarvan is vastgesteld dat deze de voornaamste oorzaak
zijn van de nierdysfunctie.
c. Serologische aanwijzingen voor circulerende DSA tegen HLA.
NB De DSA-resultaten van het lokale laboratorium moeten tijdens de
screeningsperiode worden beoordeeld en bevestigd door de centrale
HLA-beoordelaar.
4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon (of
wettelijke vertegenwoordiger) voorafgaand aan onderzoeksgerelateerde
procedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1.A8 De proefpersoon is naar de mening van de onderzoeker niet in staat of niet
bereid om zich aan de onderzoeksprocedures te houden.
2.A6 Ontvanger van meerdere orgaantransplantaten (met uitzondering van
gelijktijdige nier-pancreastransplantatie of meerdere niertransplantaties in
het verleden) of celtransplantaten (eilandjes, beenmerg, stamcellen).
3. Behandeling voor ABMR (inclusief CABMR) of TCMR binnen 3 maanden vóór het
begin van de screening, met uitzondering van steroïden.
4. T-cel-depleterende middelen gekregen (bv. alemtuzumab,
antithymocytenglobuline) binnen 3 maanden vóór het begin van de screening.
5. Behandeling met mTOR-remmers binnen 4 weken vóór het begin van de screening
(zie sectie 7.6.1).
6.A8 Biopt waaruit blijkt dat de voornaamste oorzaak van nierdysfunctie bestaat
uit een andere pathologie dan CAMBR, binnen 12 maanden (± 3 weken) vóór de
screening.
7.A8 Verslechterde nierfunctie als gevolg van stoornissen in het
getransplanteerde allograft (bv. stenose van de a. renalis, significante
vasculaire ziekte van de donor, hydronefrose).
8. eGFR <25 ml/min/1,73 m2 of >65 ml/min/1,73 m2 (MDRD4).
9.A8 Proteïnurie in het nefrotisch bereik gedefinieerd als spot-urine
albumine-creatinineverhouding (urine albumin-to-creatinine ratio, UACR) in
spot-urine >= 2200 mg/g (>= 248,4 mg/mmol). Als de spot-UACR hoger is dan de
gedefinieerde grenswaarden, kan op een andere dag deze test eenmalig worden
herhaald om de ongeschiktheid te bevestigen.
10. Zwanger, borstvoeding gevend, of niet bereid om adequate anticonceptie te
gebruiken (bv. een zeer doeltreffende of aanvaardbare anticonceptiemethode)
tijdens het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
11. Voorgeschiedenis van anafylaxie of bekende overgevoeligheid voor
clazakizumab of voor enig bestanddeel van het onderzoeksmiddel.
12.A8 Abnormale leverfunctietests (LFT's [alanineaminotransferase (ALAT) of
aspartaataminotransferase (ASAT) of bilirubine >1,5 x bovengrens van normaal])
of andere significante leveraandoening. Proefpersonen met een vastgestelde
diagnose van het syndroom van Gilbert mogen wel deelnemen.
13.A8 Actieve tuberculose (tb) of een voorgeschiedenis van actieve tb.
14.A8 Voorgeschiedenis van latente tb (bv. positieve QuantiFERON-tb-test zonder
voorgeschiedenis van actieve tb, tenzij de proefpersoon een gedocumenteerde
profylactische behandelingskuur heeft afgemaakt.
15. Voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of
positief voor hiv.
16. Seropositief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg).
17. Hepatitis C-virus (HCV)-RNA-positief.
18.A8 Bekende EBV-mismatch (op het moment van transplantatie): donor
seropositief, ontvanger serumnegatief. Seroconversie naar positief voor IgG
tegen EBV na transplantatie is toegestaan, indien gedocumenteerd.
19.A8 Voorgeschiedenis van maag-darmperforatie; diverticuloseklachten,
gedefinieerd als klinisch significante diverticulose (tenzij de ziekte
chirurgisch volledig is verwijderd en de proefpersoon is hersteld van de
operatie) of diverticulitis (tenzij de ziekte chirurgisch volledig is
verwijderd en de proefpersoon is hersteld van de operatie); of inflammatoire
darmziekte (behalve volledig uitgesneden colitis ulcerosa en de proefpersoon is
hersteld van de operatie).
20.A8 Neutropenie (< 1500/mm3) of trombocytopenie (< 75.000/mm3).
21. Actieve infecties waarvoor systemische antimicrobiële middelen nodig zijn
en die vóór de screening niet zijn verdwenen.
22.A8 Voorgeschiedenis van of huidige invasieve fungale infectie of andere
opportunistische infectie, waaronder de volgende: een niet-tuberculeuze
mycobacteriële infectie, aspergillose, pneumocystose en toxoplasmose enz..
23.A8 Actieve virale infecties zoals BKV, CMV of EBV op basis van
polymerasekettingreactie (PCR)-tests op plasma. Actieve infectie wordt
gedefinieerd als een testresultaat >= onderste kwantificatielimiet (LLOQ) (zie
definitie in tabel 6).
24. Huidige of recente (binnen 3 maanden) deelname aan een interventioneel
onderzoek.
25. Toediening van een levend vaccin binnen 6 weken vóór het begin van
screening, waaronder onder andere:
a. adenovirus;
b. mazelen, bof en rodehond;
c. oraal polio;
d. oraal tyfus;
e. rotavirus;
f. varicella zoster;
g. gele koorts.
26.A8 Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik (waaronder marihuana) < 5
jaar vóór de screening.
27.A8 Huidige of eerdere (binnen 3 jaar) maligniteit, met uitzondering van
basaalcelcarcinoom, volledig geëxcideerd plaveiselcelcarcinoom van de huid; bij
andere maligniteiten of bij maligniteiten waarvoor significante behandeling
nodig was kan een langere periode vereist zijn waarin de proefpersoon
gedocumenteerd kankervrij was ( 5 jaar), zoals bij niet-recidiverend
cervixcarcinoom in situ of een maligniteit die behandeld is door middel van
resectie en chemotherapie. Deze gevallen dienen per afzonderlijk geval
besproken te worden met de medisch toezichthouder en de sponsor).
28. De aanwezigheid van een aandoening of afwijking (d.w.z. klinisch
significante endocriene, auto-immuun-, metabole, neurologische,
psychiatrische/psychologische, nier-, maag-darm-, lever- en hematologische of
andere systeemafwijkingen die niet onder controle gebracht zijn met
standaardbehandeling) die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid of de
levensverwachting van de proefpersoon of de kwaliteit van de gegevens in gevaar
zouden brengen.
29. Voorgeschiedenis van intolerantie voor trimethoprim en/of sulfamethoxazol.
Dit criterium is niet van toepassing als de proefpersoon al een andere
geschikte en door de onderzoeker goedgekeurde alternatieve therapie gebruikt
voor PJP-profylaxe of als de proefpersoon bereid is om ten minste 1 week vóór
het baselinebezoek op dag 1 (bezoek 2) te beginnen met het gebruik van een
geschikte, door de onderzoeker goedgekeurde alternatieve profylactische
therapie.
30. Eerdere blootstelling aan clazakizumab, TCZ of andere IL-6-/IL-6R-remmers.
31. ABO-incompatibele transplantaatontvanger.
32. Ernstige hypogammaglobulinemie (gedefinieerd als immunoglobuline G [IgG] <
400 mg/dl).
33. Voorafgaande blootstelling (binnen 2 jaar vóór het begin van de screening)
aan proteasoomremmers (bv. bortezomib).
34.A8 Actieve infectie met coronavirusziekte 2019 (COVID 19):
a. Proefpersonen waarvan niet bekend is dat zij eerder een infectie met COVID
19 hebben doorgemaakt, moeten tijdens de screeningsperiode een negatief
resultaat hebben op een PCR-test, zo dicht mogelijk bij het baselinebezoek op
dag 1 (bezoek 2). Als de proefpersoon zich onwel voelt en symptomen heeft die
wijzen op COVID 19 maar een negatief resultaat heeft op de PCR-test, moeten
andere oorzaken voor de symptomen worden uitgesloten om vast te stellen of de
proefpersoon in aanmerking komt voor deelname.
NB Als niet bekend is dat de proefpersoon eerder een infectie met COVID 19
heeft doorgemaakt en deze een positief resultaat heeft op de PCR-test bij de
screening, moet aan criterium 34.A8b worden voldaan.
b. Proefpersonen waarvan bekend is dat zij eerder een infectie met COVID 19
hebben doorgemaakt, moeten voldoen aan alle volgende voorwaarden:
i. Moet ten minste 1 maand vóór het begin van de screening geen symptomen
hebben die toegeschreven kunnen worden aan COVID 19.
ii. Moet ten minste 2 weken vóór het begin van de screening weer de
achtergrondbehandeling met immunosuppressiva krijgen.
35.A8 Bij proefpersonen die antihypertensiva krijgen (bv. ACE-remmers of ARB's)
dient de dosis van het middel stabiel te zijn gedurende ten minste 2 maanden
vóór het begin van de screening en mag er geen voornemen zijn de dosis te
verhogen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003682-34-NL |
| CCMO | NL68797.056.19 |