De veiligheid en werkzaamheid van KTE-C19 bij proefpersonen met refractair agressief non-hodgkinlymfoom (NHL) (ZUMA-1)

Non-Hodgkin lymfoom (NHL) is een heterogene groep van kankers ontstaan uit
B-lymfocyten, T-lymfocyten en natural killer cellen. Er waren naar schatting
356.000 nieuwe gevallen van NHL en 192.000 sterfgevallen als gevolg van NHL
wereldwijd in 2008 (Ferlay et al 2010). NHL is de 8e meest voorkomende kanker
gediagnosticeerd bij mannen en 11e bij vrouwen. De ziekte is goed voor ~ 5,1%
van alle gevallen van kanker en 2,7% van alle sterfgevallen door kanker
(Boffetta 2011). Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is het meest
voorkomende subtype van NHL, goed voor ongeveer 30% van alle NHL cases. De
afgelopen twee decennia is er vooruitgang geboekt in het begrijpen van de
biologische heterogeniteit van DLBCL en bij het verbeteren van de overleving
met combinaties van CHOP en immunotherapie. De toevoeging van rituximab iaan
combinatie chemotherapie heeft geresulteerd in sterk verbeterde patient
outcomes. Echter, patiënten met chemotherapie-refractaire DLBCL hebben nog
steeds een bijzonder slechte prognose,(Flowers 2010). Als meest geavanceerde
vormen van kanker uiteindelijk ongevoelig worden voor conventionele therapieën,
worden nieuwe behandelingen nodig.

Immunotherapie, gebaseerd op de versterking van de immuunrespons tegen de
tumor, is een veelbelovende benadering voor het behandelen van vele soorten
kanker. T-cellen spelen een belangrijke rol bij de vernietiging van zieke
cellen in het lichaam. Onderzoeken met immune checkpoint remmers en tumor
infiltrerende lymfocyten hebben het potentieel van T-cellen om kanker te
behandelen aangetoond. T-cellen moeten de juiste specificiteit bezitten voor
een tumor en aanwezig zijn in voldoende aantallen om alle lokale
immunosuppressieve factoren effectief te kunnen overwinnen. Gemanipuleerde
T-cellen zijn een veelbelovende aanpak voor de behandeling van kanker (Kershaw
et al 2013). Engineered Autologe Cell Therapy (EACT *) is een proces waarbij
eigen T-cellen van een patiënt worden verzameld en vervolgens genetisch
veranderd waardoor ze een doeleiwit op het celoppervlak van bepaalde
maligniteiten kunnen herkennen (Kochenderfer et al 2013). In een aantal studies
is aangetoond dat humane T cellen genetisch kunnen worden gemodificeerd en
worden gebruikt om remissies te bewerkstelligen bij verschillende soorten
kanker. De meeste studies tot nu toe zijn gedaan met chimere antigeen
receptoren gericht op het CD19 antigeen, dat op bijna alle B cel maligniteiten
tot expressie wordt gebracht. CD19 is een 95 kDa transmembraan eiwit dat alleen
tot expressie wordt gebracht in de B-cellijn. Het komt tot expressie in alle
normale B-cellen vanaf het pre-B-cel stadium tot het laatste differentiatie
stadium en wordt niet tot expressie gebracht in pluripotente hematopoietische
stamcellen en plasmacellen. CD19 expressie komt ook voor in de meeste B cel
maligniteiten met inbegrip van alle subtypes van B-cel NHL, chronische
lymfocytische leukemie (CLL) en B-cel acute lymfoblastaire leukemie (ALL)
(Blanc et al 2011),. Het komt niet tot expressie op multipel myeloomcellen.
Hoewel er nieuwe therapieën voor deze B-cel maligniteiten zijn zoals tyrosine
kinaseremmers (Wang et al 2013; Byrd et al 2013; en Furman et al 2014)
ontwikkelen de meeste patiënten uiteindelijk resistentie tegen goedgekeurde
therapieën. Chimeer antigen receptor T cel therapie kan resistentiemechanismen
omzeilen en mogelijk voldoen aan een onvervulde medische behoefte bij deze
patiënten. Een anti- CD19 CAR werd gegenereerd op het National Cancer Institute
(NCI). Deze CAR bevat een muis-anti-humaan enkele keten variabel fragment
(scFv) afgeleid van het antilichaam FMC63, een CD3 zeta-T cel activatie domein
en een CD28 co- stimulatoir domein. In preklinische modellen, herkent de CAR
CD19 + doelcellen in vitro en in vivo en kan de CAR deze doden. Een fase 1
studie met deze anti-CD19 CAR is uitgevoerd bij het NCI, waarbij gebruik werd
gemaakt van anti-CD19 CAR + T-cellen gegenereerd door retrovirale transductie
en geproduceerd in het NCI. Lymphodepleterende chemotherapie gevolgd door
infusie van anti-CD19 CAR + T cellen kan duurzame responsen geven in de meeste
patiënten met recidiverende en refractaire CLL, indolente NHL, diffuus
grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) en primair mediastinale B-cel lymfoom (PMBCL)
met als belangrijkste toxiciteit een cytokinevrijstellingssyndroom (CRS) en
neurologische toxiciteit. KTE-C19 maakt gebruik van de anti-CD19 CAR van het
NCI en wordt geproduceerd door middel van een gestroomlijnde, gesloten
productieproces. KTE-C19 zal worden geëvalueerd bij patiënten met terugkerende
of refractaire B-cel maligniteiten. Voor de Zuma-1 (KTE-C19-101) studie, zijn
patiënten met refractair agressief DLBCL, PMBCL en getransfomeerd FL eligible
voor een fase I / II multi-center studie ter evaluatie van de veiligheid en
de werkzaamheid van KTE-C19 bij deze patiënten. Raadpleeg hoofdstuk 2 van het
klinische studieprotocol voor een beschrijving van de drie sub-types.

Het primaire doel van fase 1-onderzoek is om de veiligheid van axicabtagene
ciloleucel-regimes te evalueren.

Het hoofddoel van de hoofdstudie in Fase 2 is het evalueren van de werkzaamheid
van axicabtagene ciloleucel, gemeten aan de hand van het objectieve
responspercentage (ORR) bij patiënten met diffuus grootcellig B-cel lymfoom
(DLBCL), primair mediastinum B-cellymfoom (PMBCL), en getransformeerd
folliculair lymfoom (TFL). Secundaire doelstellingen zijn onder meer het
beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van axicabtagene ciloleucel en
extra werkzaamheidseindpunten.

Het primaire doel van de Fase 2 veiligheidsmanagementstudie is het beoordelen
van de impact van een profylactisch regime of eerdere interventies,
debulking-therapie of profylactisch steroïdengebruik op de snelheid en ernst
van cytokine-afgiftesyndroom (CRS) en neurologische toxiciteiten.

De belangrijkste secundaire doelstellingen omvatten beoordeling van de
werkzaamheid, niveaus van anti-CD19 chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen,
cytokinen in bloed / serum en de verandering in Europese kwaliteit van
leven-5-dimensies (EQ-5D) scores vanaf baseline tot maand 6.

Studie KTE-C19-101 is een Fase 1/2 multicenter, open-label studie waarin de
veiligheid en werkzaamheid van axicabtagene ciloleucel bij proefpersonen wordt
geëvalueerd met recidiverend of refractair agressief non-Hodgkin lymfoom (NHL).

De proef zal worden onderverdeeld in 3 verschillende fasen, aangeduid als de
Fase 1 studie, fase 2 hoofdonderzoek (Cohort 1 en Cohort 2), en fase 2
veiligheidsmanagementonderzoek (Cohort 3, Cohort 4, Cohort 5 en Cohort 6).

> Fase 1-studie:
Tijdens Fase 1-studie zullen ongeveer 6 tot 24 proefpersonen met DLBCL, PMBCL
of TFL worden ingeschreven om de veiligheid van axicabtagene te evalueren
ciloleucel-regimes. Een veiligheidsreviewteam (SRT), intern bij de
studiesponsor, zal de veiligheidsgegevens bekijken en aanbevelingen doen over
verder onderzoek uitvoeren van fase 1 en progressie naar fase 2 hoofdstudie
zoals weergegeven in figuur 3 en beschreven in paragraaf 9.10.

> Fase 2 Pivotal Study:
In het fase 2 hoofdonderzoek zullen ongeveer 92 proefpersonen zich inschrijven
in 2 afzonderlijke cohorten aangeduid als Cohort 1 en Cohort 2:
- Cohort 1 zal ongeveer 72 volwassen proefpersonen inschrijven met ongevoelige
DLBCL.
- Cohort 2 zal ongeveer 20 volwassen proefpersonen inschrijven met ongevoelige
PMBCL en TFL. TFL wordt gedefinieerd als patiënten die een eerdere behandeling
voor folliculair lymfoom hebben ontvangen.

> Fase 2 Safety Management Study
In de fase 2-veiligheidsmanagementstudie (SMS) zullen ongeveer 170
proefpersonen zich inschrijven in 4 afzonderlijke cohorten aangeduid als Cohort
3, Cohort 4, Cohort 5 en Cohort 6.
- Cohort 3 zal ongeveer 40 volwassen proefpersonen inschrijven met een
recidiverende of refractaire transplantatie die niet in aanmerking komt voor
DLBCL, PMBCL of TFL.
- Cohort 4 zal zich inschrijven en ongeveer 40 volwassen proefpersonen doseren
met een recidiverende of refractaire DLBCL, PMBCL, TFL of HGBCL na 2 of meer
lijnen met systemische therapie.
- Cohort 5 zal zich inschrijven en ongeveer 50 volwassen proefpersonen doseren
met een recidiverende of refractaire DLBCL, PMBCL, TFL of HGBCL na 2 of meer
lijnen met systemische therapie.
- Cohort 6 zal zich inschrijven en ongeveer 40 volwassen proefpersonen doseren
met hervallen of refractaire DLBCL, PMBCL, TFL of HGBCL na 2 of meer lijnen met
systemische therapie.

Onafhankelijk van de fase van de studie zal elk onderwerp hetzelfde volgen
behandelschema en procedurele vereisten bestuderen. Elk onderwerp zal doorloop
de volgende studieperiodes:
- Screening
- Registratie / leukaferese-periode
- Brugtherapie (indien van toepassing, alleen onderzoek naar
veiligheidsmanagement) of debulking-therapie (indien van toepassing, onderzoek
naar veiligheidsmanagement, Cohort 5 enkel en alleen)
- Conditionerende chemotherapieperiode
- Onderzoeksproductperiode (IP)
- Evaluatieperiode na de behandeling
- Langdurige follow-up periode

Aan het einde van KTE-C19-101 zullen proefpersonen die een infusie met
axicabtagene ciloleucel kregen, de rest van de opvolgingsbeoordelingen na 15
jaar voltooien in een afzonderlijk langetermijn opvolgingsonderzoek,
KT-US-982-5968.

Onderzoeksproduct: • Axicabtagene ciloleucelbehandeling bestaat uit een enkele infusie van CAR-getransduceerde autologe T-cellen die intraveneus worden toegediend met een doel-dosis van 2 x 10 ^ 6 anti-CD19 CAR T-cellen / kg. Voor personen die meer dan 100 kg wegen, zal een maximale platte dosis van 2 x 10 ^ 8 anti-CD19 CAR T-cellen zijn toegediend. Onder omstandigheden waarbij proefpersonen aanvankelijk reageren en vervolgens terugvallen, kunnen proefpersonen in aanmerking komen voor een tweede kuur van conditionerende chemotherapie en axicabtagene ciloleucel. Brugtherapie (fase 2 veiligheidsmanagementstudie) • Naar goeddunken van de onderzoeker kan de bridging-therapie worden overwogen voor personen die in het bijzonder een hoge ziektelast hebben bij screening of een beoordeling van de basislijn (bijv. Omvangrijke ziekte of snel voortschrijdende ziekte). Debulking-therapie • Onderwerpen die zijn opgenomen in de fase 2-veiligheidsmanagementstudie, Cohort 5 zou debulking-therapie moeten krijgen om de lymfoombelasting te verminderen. Debulking-therapie-opties worden uiteengezet in Tabel 3 van het protocol Conditioning Chemotherapie • Axicabtagene ciloleucel wordt toegediend na een voorbereidende chemotherapiebehandeling bestaande uit fludarabine 30 mg / m2 / dag en cyclofosfamide 500 mg / m2 / dag, toegediend x 3 dagen. Voor proefpersonen die deelnamen aan de Fase 2 Veiligheidsmanagementstudie, Cohort 5: proefpersonen die hun witte bloedcel (WBC) niet hebben hersteld tegen de tijd dat conditionerende chemotherapie gepland is om te starten, kan de conditioneringschemotherapie overslaan als de leukocyten <= 1000 / μL zijn momenteel. Deze optie moet worden besproken met de medische monitor van Kite. Aanvullende axicabtagene ciloleucel-regimes kunnen in fase 1 worden onderzocht volgens paragraaf 9.6 van het onderzoeksprotocol.

Voor dit onderzoek worden patiënten minimaal 7 dagen opgenomen voor de
behandeling met KTE-C19 cellen. Voorafgaand aan deze behandeling krijgen de
patiënten 3 dagen chemotherapie (conditionering). Daarnaast kunnen bijwerkingen
van deze behandeling optreden.