Open label, langetermijnveiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheidsstudie van GIVINOSTAT bij alle DMD-patiënten die eerder zijn behandeld in een van de GIVINOSTAT-studies

Hoewel verschillende interventies nu standaard zijn geworden en de
levensverwachting en de tijd tot rolstoelgebruik hebben verlengd, biedt de
prognose voor DMD nog steeds weinig hoop en zelfs met de beste ondersteunende
zorg is de fundamentele levensverwezenlijking onzeker. Momenteel is slechts één
product, ataluren, goedgekeurd voor deze ernstige, slopende en
levensbedreigende ziekte. De goedkeuring is echter verkregen voor de
behandeling van DMD als gevolg van een nonsense mutatie in het dystrofinegen,
bij ambulante patiënten van 2 jaar en ouder, die slechts 13% van de populatie
uitmaken. Bovendien heeft de FDA een versnelde goedkeuringsprocedure toegezegd
voor Eteplirsen dat bepaalde DMD genmutaties aanpakt, welke zich voordoet bij
slechts 13% van de DMD populatie, oftewel ongeveer 2,000 patients in the
Verenigde Staten en 2.500 patienten in de Europese Unie (EU). Er bestaat dus
een aanzienlijke onvervulde therapeutische behoefte bij DMD-patiënten.
Aangezien behandeling met GIVINOSTAT bij DMD naar verwachting een chronische
behandeling zal worden, is het doel van dit langetermijnonderzoek om de
veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn formeel te evalueren en tekenen
van de werkzaamheid van GIVINOSTAT bij deze patiëntenpopulatie te blijven
opvolgen totdat de vergunning voor het in de handel brengen wordt verleend en
het product beschikbaar wordt. Bovendien wijzen niet-klinische gegevens erop
dat GIVINOSTAT heeft aangetoond dat het functionele en morfologisch gunstige
effecten bij de mdx-muizen oplevert. Histologische gegevens van kinderen met
DMD die gedurende 1 jaar werden behandeld met GIVINOSTAT vertoonden hetzelfde
morfologische effect als hetgeen werd waargenomen in het mdx-muismodel. Dit
bewijs ondersteunt de potentiële therapeutische rol van GIVINOSTAT bij het
vertragen van de progressie van DMD, het wordt als ethisch beschouwd om de
behandeling met GIVINOSTAT bij deze zeldzame ziekte met een onvervulde medische
behoefte voort te zetten.


Bovendien vertoonde de behandeling met GIVINOSTAT een statistisch significante
(p=0,035) vermindering van de afname van 4SC in vergelijking met placebo bij de
patiënt die werd behandeld in een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde, DSC/14/2357/48 studie . De studie behaald het primaire
eindpunt en de resultaten tonen het klinische voordeel aan van GIVINOSTAT om de
ziekteprogressie te vertragen bij ambulante DMD-patiënten na 18 maanden
behandeling.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504520-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van
GIVINOSTAT op de lange termijn bij patiënten met DMD die het
kernprotocollenprogramma volgen alsmede met GIVINOSTAT-naïeve DMD patiënten ,
d.w.z. patiënten gescreend zijn in het onderzoek DSC/14/2357/48 en die voldeden:
- alle inclusie criteria en geen van de exclusie criteria, en
- niet eerder gerandomiseerd zijn vanwege het feit dat de inclusie was
beëindigd.


Secondaire doelstelling:
Het evalueren van de effecten van toediening op lange termijn van GIVINOSTAT op
spierfunctie en spierkracht.
Het evalueren van de effecten van toediening op lange termijn van GIVINOSTAT op
ademhalingsfunctie.
Het evalueren van de impact op dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven
van toediening op lange termijn van GIVINOSTAT.


Verkennende doelstelling(en):
-Er zullen ook schaarse PK-monsters worden verzameld om de evaluatie van de
farmacokinetiek van GIVINOSTAT voort te zetten.
- Vergelijken van de functionele effecten van lange termijn gebruik van
GIVINOSTAT tussen 'verlate' GIVINOSTAT* en *GIVINOSTAT* gebruikers. De eerste
groep bestaat uit patiënten die placebo hebben gehad tijdens het de voorgaande
GIVINOSTAT onderzoek; de laatste groep bestaat uit patienten die werkelijk met
GIVINOSTAT zijn behandeleld tijdens het vorige GIVINOSTAT onderzoek.

Dit is een open label-, lange termijnonderzoek naar de veiligheid,
verdraagbaarheid en werkzaamheid van GIVINOSTAT bij alle patiënten met DMD die:
- eerder zijn behandeld in één van de GIVINOSTAT-onderzoeken, of
- destijds geschikt waren voor deelname aan het onderzoek maar niet konden
meedoen omdat een sub-populatie met bepaalde eigenschappen van de M. Vastus
Medialis reeds complete was.

GIVINOSTAT suspensie voor oraal gebruik (10 mg / ml) moet dagelijks worden toegediend als 2 doses terwijl het individu zich in een goede voedingstoestand bevindt. De startdosering van GIVINOSTAT in de huidige langetermijnstudie is dezelfde als die de proefpersoon ontving aan het einde van de vorige DMD GIVINOSTAT-studie (DSC / 14/2357/48).

Het onderzoek duurt meerdere jaren, totdat Givinostat een handelsvergunning
krijgt en op de markt is of totdat de Sponsor en / of de bevoegde autoriteiten
andere instructies geven vanwege veiligheids- en / of werkzaamheidskwesties.
Gedurende de behandelingsperiode moet de patie*nt een reeks bezoeken afleggen,
waarvan de frequentie zal verschillen naargelang de patie*nt al deelneemt aan
een onderzoek dat ook de toediening van een placebo betreft (DSC / 14/2357/48
of DSC / 14/2357/50) of een onderzoek dat alleen de toediening van Givinostat
omvat. Het eerste studiebezoek zal samenvallen met het laatste bezoek van het
vorige onderzoek, terwijl latere bezoeken gedurende het onderzoek elke vier
maanden worden gepland. Als de patie*nt momenteel wordt behandeld in een
onderzoek waarbij ook een placebo wordt gebruikt, aangezien we niet weten welke
behandeling de patie*nt ontvangt, moet de patie*nt wekelijkse bezoeken bijwonen
gedurende de eerste maand, om de twee weken bezoeken gedurende de tweede maand
en bezoeken aan het einde van de derde en vierde maand. De reden hiervoor is
dat de arts moet controleren hoe het lichaam van de patie*nt reageert op de
Givinostat-behandeling, voor het geval de patie*nten het voor de eerste keer
krijgen. Vanaf maand vier zullen bezoeken elke vier maanden plaatsvinden tot
het einde van het onderzoek. De meeste studiebezoeken duren tussen twee en vier
uur. Sommige bezoeken duren echter langer. De patienten zullen de volgende
handelingen ondergaan: - Lichamelijk onderzoek en een controle van de vitale
functies (bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur, lichaamslengte (baseline an
daarna jaarlijks) en -gewicht, electrocardiogram (ieder bezoek) &
echocardiogram (baseline an daarna jaarlijks)) - Een longfunctie onderzoek
(ieder jaar als patienten kunnen lopen en iedere 4 jaar als ze niet kunnen
lopen) - Gedetailleerde bevraging over de medische voorgeschiedenis - Bevraging
over eerdere gebruikte en huidige medicatie en mogelijke bijwerkingen. - Er
zullen bloedmonsters en urinemonsters worden afgenomen. Bloedmonster voor
heamatologie, bloedcoagulatie en biochemie (18ml per keertijdens ieder bezoek )
en voor farmacokinetiek (2,5 ml per keer gedurende het bezoek om de 8 maanden).
Urinemonsters ook tijdens ieder bezoek. - Invullen van vragenlijsten (
kwaliteit van leven, mbt mobilitiet, lichamelijke activitiet en pijn) - Inname
van studiemedicatie 2 maal per dag afh van lichaamsgewicht gedurende de loop
van het onderzoek. - Indien de patienten kunnen lopen worden hun spierkracht
getest, sommige test worden op tijd gedaan (i.e trapklimmen van 4 treden,
opstaan van de vloer, lopen/rennen van 10 meter en afstand gelopen gedurende 6
minuten). - Indien patienten niet kunnen lopen wordt de fysieke mogelijkheden
en spierkracht gemeten door bepalig van dagelijkse activiteiten. -Algemene
bepaling van de motorische capacitiet, met name de armfunctie. Bloedafname:
enkele bekende risico's zij, hoewel zelden voorkomend, die de
bloedafnameprocedure met zich mee kan brengen zijn, pijn, (na)bloeden, brandend
gevoel, onaangenaam gevoel, of een blauwe plek of een infectie op de plaats
waar de naald wordt ingebracht. Bloeddrukmeting:de manchet die wordt opgepompt,
kan mogelijk wat onaangenaam aanvoelen aan de arm. ECG: de hectingen en
verwijdering van de ECG pleister (kleine kleverige kussentjes) kunnen een
voorbijgaande huidreactie, zoals een rode huis of jeuk veroorzaken. Ook
plaatselijk huidongemak en /of haarverlies kunnen voorkomen door het aanbrengen
van de elektroden. Echocardiogram: patienten kunen mogelijk last hebben van de
geluiden die deel uitmaken van het dopplersignaal. De positie die de patienten
moeten aannemen/het lichaam moeten keren, kan mogelijk ongemak met zich
meebrengen.Mogelijk kan de patient de koeling van de gel op de transducer
voelen en een lichte druk van de transducer op de borst. Er zijn geen speciale
risico's verbonden aan de toediening van GIVINOSTAT. Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen van GIVINOSTAT(gelijk aan of groter dan 10% van de proefpersonen)
zijn: - Trombocytopenie, gepaard gaande met een neusbloeding of bloedend
tandvlees, bloed bij de urine of ontlasting, paarse of rode blauwe plekken en
kleine rode of paarse vlekken op de huid - Diarree Vaak voorkomende
bijwerkingen (meer dan 2% tot 10% van de proefpersonen): - Misselijkheid,
bloedarmoede, braken, hoofdpijn, neutropenie, asthenie, buikpijn, anorexia,
afwijking van ECG (dwz QTc-verlenging), vermoeidheid en koorts. De hierboven
genoemde bijwerkingen zijn over het algemeen mild tot matig en zijn reversibel
na het stoppen van de studiemedicatie.