Een prospectief, langdurig onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van nemolizumab (CD14152) bij proefpersonen met matige tot ernstige atopische dermatitis.

Zie protocol pagina 11:
1. Adolescente proefpersonen (12-17 jaar) die niet hebben deelgenomen aan een
eerder onderzoek naar nemolizumab (geselecteerde landen/geselecteerde centra -
zie bijlage 3) of proefpersonen die naar de mening van de onderzoeksarts baat
hebben bij deelname aan het onderzoek en hebben meegedaan aan een eerder
onderzoek naar nemolizumab bij AD, onder wie:
a. proefpersonen die de initiële behandelperiode (bezoek week 16) in een
cruciaal fase 3 onderzoek (SPR.118161 of SPR.118169) hebben afgerond en die
niet in aanmerking komen voor de onderhoudsbehandelperiode;
OF
b. proefpersonen die de onderhoudsbehandelperiode in een cruciaal fase 3
onderzoek hebben afgerond (bezoek week 48) (SPR.118161 of SPR.118169);
OF
c. proefpersonen die de behandelperiode (bezoek week 16) in het fase 2
vaccinatieveiligheidsonderzoek hebben afgerond (SPR.118380);
OF
d. proefpersonen die de behandelperiode (bezoek week 16) in het fase- 2
PK-/veiligheidsonderzoek voor adolescenten hebben afgerond (SPR.116912);
OF
e. proefpersonen die de behandelperiode (bezoek week 24) in het fase
2b-dosisbereikonderzoek (SPR.114322) hebben afgerond en niet afdoende
gereguleerd zijn met alleen topische therapie;
OF
f. proefpersonen die in een eerder onderzoek met het onderzoeksmiddel zijn
gestopt en de vereiste onderzoeksbezoeken hebben voltooid voorafgaand aan
deelname aan de LTE (bezoek in week 16 voor SPR.118161 en eerste
behandelingsperiode voor SPR.118169, bezoek in week 32 voor SPR.118161 en
onderhoudsperiode voor SPR.118169; laatste onderzoeksbezoek voor SPR.118380
[week 16], SPR.116912 [week 16], SPR.114322 [week 24], SPR.201591 [week 16], en
SPR.201593 [week 13] [sic: [week 13])] tenzij de proefpersoon een bijwerking
heeft gehad die een onredelijk risico vormt indien het onderzoeksmiddel wordt
voortgezet;
g. proefpersonen die de behandelingsperiode (bezoek in week 16) in het fase
3b-onderzoek (SPR.201591) hebben voltooid;
OF
h. proefpersonen die de behandelingsperiode (bezoek in week 13) in het fase 2-
onderzoek naar DDI (SPR.201593) hebben voltooid.

Opmerking(en): overstap naar het LTE-onderzoek voor lopende onderzoeken dient
zo snel mogelijk plaats te vinden om de gaten tussen de doseringen van het
onderzoeksmiddel tot een minimum te beperken. Proefpersonen die voldoen aan
inclusiecriteria 1a tot en met 1c, mogen direct worden ingeschreven (<= 7 dagen
na het laatste bezoek van het inleidende onderzoek) bij het LTE-onderzoek, mits
aan alle geschiktheidscriteria is voldaan.

De inschrijving van proefpersonen van 12 tot 17 jaar is open vanaf het moment
dat de IDMC tussentijdse veiligheidsgegevens uit het fase 2-onderzoek
(SPR.116912) heeft beoordeeld en aanbevelingen heeft gedaan voor de sponsor,
die vervolgens de geschiktheid van deze leeftijdsgroep voor inschrijving in het
onderzoek heeft bepaald. De sponsor stuurde een schriftelijke mededeling naar
onderzoekscentra om te bevestigen dat het onderzoek open is voor inschrijving
van adolescenten. Adolescenten mogen niet in het onderzoek worden ingeschreven
totdat een dergelijk bericht wordt ontvangen.

2. Instemmen met het minstens eenmaal per dag aanbrengen van vochtinbrengende
crème en de goedgekeurde topische achtergrondtherapie gedurende het gehele
onderzoek, zoals door de onderzoeksarts geschikt is bevonden.

3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vruchtbaar vanaf de eerste
menstruatie tot postmenopauzaal, tenzij gesteriliseerd) moeten ermee instemmen
om zich gedurende de gehele periode te houden aan volledige onthouding
gedurende het onderzoek en tot 12 weken na de laatste injectie met het
onderzoeksmiddel, wanneer dit aansluit bij de gebruikelijke levensstijl van de
proefpersoon, of om een adequate en goedgekeurde anticonceptiemethode te
gebruiken gedurende het hele onderzoek en tot 12 weken na de laatste injectie
met het onderzoeksmiddel. Dit criterium geldt ook voor de prepuberale
vrouwelijke patiënt die tijdens het onderzoek is begonnen te menstrueren.

Adequate en goedgekeurde anticonceptiemethoden voor de proefpersoon en/of haar
partner, zijn hieronder gedefinieerd:
• Alleen orale hormonale anticonceptie met progestageen
• Combinatie van mannencondoom met dop, diafragma of spons met zaaddodend
middel (methoden met dubbele barrière). Opmerking: *dubbele barrièremethoden*
verwijst naar gelijktijdig gebruik van een fysieke barrière door elke partner.
Gebruik van een enkele barrièremethode (bijv. condoom) samen met een zaaddodend
middel is niet aanvaardbaar.
• Gecombineerde (oestrogeen en progestageen bevattend) orale, intravaginale of
transdermale hormonale anticonceptie;
• Injecteerbare of geïmplanteerde hormonale anticonceptie
• Intra-uteriene apparaten of intra-uterien hormoonafgevend systeem;
• Bilaterale tubaligatie of buisinzetstuk (zoals het Essure-systeem) bij
minimaal 3 maanden voor de studie
• Bilaterale vasectomie van partner minstens 3 maanden voor het onderzoek

4. Vrouwen die niet vruchtbaar zijn, moeten aan een van de volgende criteria
voldoen:
• Uitblijven van menstruatiebloeding gedurende 1 jaar voorafgaand aan screening
zonder medische oorzaak, bevestigd met een concentratie follikelstimulerend
hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik
• Gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale
oöforectomie ten minste 3 maanden voorafgaand aan screening
OPMERKING: bilaterale tubaligatie wordt niet geaccepteerd als reden voor het
niet-vruchtbaar zijn

5. Proefpersoon (en voogd, indien van toepassing) is bereid en in staat om alle
afspraken en procedurele vereisten uit het klinische-onderzoekprotocol na te
komen.

6. Een informed consent (en toestemmingsformulier, indien van toepassing)
begrijpen en ondertekenen voordat experimentele procedure(s) word(t)(en)
uitgevoerd.

Aanvullende inclusiecriteria: Voor adolescente proefpersonen (12-17 jaar) die
niet hebben deelgenomen aan een eerder klinisch onderzoek met alleen
nemolizumab (geselecteerde landen/geselecteerde centra- zie bijlage 3):

7. Chronische AD gedurende ten minste 2 jaar vóór het screeningsbezoek, en
bevestigd volgens de consensuscriteria van de American Academy of Dermatology
(bijlage 1)2 op het moment van het screeningsbezoek.

8. EASI-score >= 16 bij zowel de screening als de basisbezoeken.

9. IGA-score >= 3 (op basis van de IGA-schaal van 0 tot 4, waarbij 3 matig en 4
ernstig is) bij zowel de screening als het basisbezoek.

10. AD-betrokkenheid >= 10% van het lichaamsoppervlak (body surface area, BSA)
bij zowel de screening als het basisbezoek.

11. SCORAD VAS-score voor pruritus ten minste 4.0 bij de screening en het
basisbezoek. SCORAD-VAS voor pruritus wordt door de proefpersoon ingevuld als
één enkele beoordeling van hun gemiddelde pruritussymptomen gedurende de
afgelopen 3 dagen of nachten, op een schaal van 0 tot 10.

12. Gedocumenteerde recente voorgeschiedenis (binnen 6 maanden vóór het
screeningsbezoek) van onvoldoende respons op topische medicatie (TCS met of
zonder TCI). Alle proefpersonen moeten onvoldoende respons vertonen op TCS.
Alle proefpersonen die TCI hebben gebruikt binnen 6 maanden vóór het
screeningsbezoek, of voor wie TCI is geselecteerd als achtergrondbehandeling
voor gevoelige gebieden, moeten ook onvoldoende respons op TCI aantonen.
Aanvaardbare documentatie omvat patiëntendossiers met informatie over het
recept en de behandelingsresultaten van TCS (met of zonder TCI), of
schriftelijke documentatie van het gesprek met de behandelend arts van de
proefpersoon, indien anders dan de onderzoeksarts.
Onvoldoende respons op TCS-behandelingen (met of zonder TCI) wordt gedefinieerd
als:
a. Het niet bereiken of behouden van remissie of lage ziekteactiviteit
(equivalent aan IGA <= 2) ondanks behandeling met een TCS van middelmatige of
hogere sterkte (met of zonder TCI), toegepast gedurende ten minste 4 weken of
gedurende de maximale duur volgens de

Zie protocol pagina 12:
Exclusiecriteria: Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek als 1 of
meer van de volgende criteria van toepassing zijn:
1. Proefpersonen, die tijdens hun deelname aan een eerder onderzoek naar
nemolizumab last hadden van een AE die er naar het oordeel van de
onderzoeksarts op zou kunnen wijzen dat voortzetting van behandeling met
nemolizumab een onredelijk risico voor de proefpersoon met zich mee kan brengen.
2. Heeft een van de volgende behandelingen in Tabel 2 ondergaan binnen de
aangegeven tijdsperiode voorafgaand aan het nulmetingsbezoek:
3. Zwangere vrouwen (positief resultaat van zwangerschapstest bij het
screeningbezoek of het nulmetingsbezoek), vrouwen die borstvoeding geven of
vrouwen die van plan zijn zwanger te raken tijdens het klinische onderzoek.
4. Een medische of psychologische aandoening bij het screeningbezoek die de
proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeksarts aan een substantieel risico
kan blootstellen als hij/zij meedoet aan het klinische onderzoek, of die de
onderzoeksbeoordelingen (bijv. slechte veneuze toegang of naaldenfobie) kan
verstoren.
5. Een zware operatie tijdens het klinische onderzoek gepland hebben staan of
verwachten te ondergaan.
6. Proefpersonen die niet bereid zijn om zich te onthouden van verboden
medicatie tijdens het klinische onderzoek (zie paragraaf 8.4.9.2).

Aanvullende exclusiecriteria: Voor nieuwe adolescente proefpersonen of voor
proefpersonen die niet overstappen vanuit een eerder onderzoek naar nemolizumab
binnen 28 dagen na voltooiing van de laatste onderzoeksbeoordelingen tijdens
het inleidend onderzoek:
7. Lichaamsgewicht < 30 kg.
8. Proefpersonen die bij de screening of baseline aan 1 of meer van de volgende
criteria voldoen:
8a. Heeft in de voorgaande 12 maanden een exacerbatie van astma gehad waarvoor
ziekenhuisopname nodig was;
8b. In de voorgaande 3 maanden astma gemeld die niet goed onder controle is
gebracht (d.w.z. symptomen > 2 dagen per week, nachtelijk ontwaken > 2 of meer
keer per week of verstoring van normale activiteiten);
8c. ACT (Asthma Control Test) <= 19 (alleen voor proefpersonen met een
voorgeschiedenis van astma).
8d. Peak expiratory flow < 80% van de voorspelde waarde.
Opmerking: in het geval van een PEF van * 80% van de voorspelde waarde bij het
screeningsbezoek, kan de PEF-test eenmaal binnen 48 uur worden herhaald:
• Voor proefpersonen zonder voorgeschiedenis van astma
• Voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van astma, maar indien de
ACT-score > 19 is bij de screening
9. Proefpersonen met actuele COPD en/of chronische bronchitis in de medische
geschiedenis.
10. Huidinfectie binnen 1 week voorafgaand aan het baseline bezoek, elke
infectie waarvoor behandeling met orale of parenterale antibiotica, antivirale
middelen, antiparasitaire middelen of antischimmelmiddelen nodig is binnen 2
weken voor het baseline bezoek of elke bevestigde of vermoedelijke besmetting
met COVID-19-infectie binnen 2 weken voor de screening of het baseline bezoek.
Proefpersonen kunnen opnieuw worden gescreend zodra de infectie is verdwenen.
het herstel van de COVID-19-infectie kan worden bevestigd door herstel
beoordelingsmethoden, zoals beschreven in paragraaf 8.3.5.2.; Opmerking:
proefpersonen met chronisch, stabiel gebruik van profylactische behandeling
voor recidiverende herpesvirusinfectie kunnen in dit onderzoek worden opgenomen
11. Positieve serologieresultaten (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] of
hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb], hepatitis C [HCV]-antilichaam met positief
HCV RNA of humaan immunodeficiëntievirus [hiv]-antilichaam) bij het
screeningsbezoek.
Opmerking: proefpersonen met een positieve HBcAb en een negatieve HBsAg kunnen
worden opgenomen als hepatitis B-oppervlakteantilichaam positief is (beschouwd
als immuun na een natuurlijke infectie). Proefpersonen die positief zijn voor
HCV-antilichaam en negatief voor HCV RNA kunnen worden ingeschreven.
In het geval van opnieuw screenen kunnen de serologische testresultaten (bijv.
HBV, HCV, hiv) van de eerste screening door de onderzoeksarts worden gebruikt
om de geschiktheid van opnieuw gescreende proefpersonen te beoordelen, als deze
tests binnen 6 weken voorafgaand aan het basisbezoek werden uitgevoerd.
12. Proefpersonen die na een volledige kuur van 16 weken met dupilumab, een
verslechtering van hun AD ervaren of geen minimale verbetering (bv. <10%
reductie in EASI of geen reductie in IGA) hebben bereikt.
13. Voorgeschiedenis van lymfoproliferatieve ziekte of geschiedenis van
maligniteit van elk orgaansysteem in de afgelopen 5 jaar, behalve voor (1)
basale cel carcinoom, plaveiselcelcarcinoom in situ (ziekte van Bowen), of
carcinomen in situ van de baarmoederhals die zijn behandeld en geen bewijs van
herhaling in de laatste 12 weken vóór het baseline bezoek, of (2) behandelde
actinische keratosen.
14. Overgevoeligheid (inclusief anafylaxie) voor een immunoglobulineproduct
(afgeleid van plasma of recombinant, bijv. monoklonale antistof) in de
geschiedenis, of voor elk van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Onverdraagbaarheid voor TCS in de geschiedenis of voor wie TCS niet
raadzaam is (bijv. overgevoeligheid voor TCS, substantiële huidatrofie, etc.),
behalve wanneer TCS niet was gebruikt als achtergrondtherapie in het inleidende
onderzoek, indien van toepassing.
16. Bekende actieve of onbehandelde latente tuberculose-infectie.
Opmerking: proefpersonen met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van
voltooiing van een passende tbc-behandeling voor actieve of latente tbc zonder
voorgeschiedenis van hernieuwde blootstelling aan tbc sinds hun behandeling is
voltooid, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
17. Bekende of vermoedelijke immuunsuppressie of ongebruikelijk vaak,
recidiverende, ernstige of langdurige infecties conform het oordeel van de
onderzoeksarts.
18. Aanwezigheid van verstorende huidaandoening die de onderzoeksbeoordelingen
kan verstoren (bijv. Netherton syndroom, psoriasis, cutaan T-cellymfoom
[mycosis fungoides of syndroom van Sezary], contactdermatitis, chronische
actinische dermatitis, dermatitis herpetiformis).
19. Klinisch relevante afwijkingen in de laboratoriumwaarden, zoals maar niet
beperkt tot verhoogde ALAT of ASAT (> 3x de bovengrens van de normaalwaarde) in
combinatie met verhoogde bilirubine (> 2x de bovengrens van de normaalwaarde),
tijdens de screeningsperiode die de proefpersoon volgens het oordeel van de
onderzoeksarts aan een substantieel risico kunnen blootstellen als hij/zij
meedoet aan het klinische onderzoek.
20. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een ander onderzoek naar
een geneesmiddel of hulpmiddel in de 8 weken voorafgaand aan het
screeningsbezoek (of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk
van wat langer is), of valt in een uitsluitingsperiode (indien controleerbaar)
van een eerder onderzoek, anders dan de onderzoeken naar nemolizumab voor AD
(SPR.114322, SPR.116912, SPR.118380, SPR.118169, SPR.118161, SPR.201591 en
SPR.201593).
21. Voorgeschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik in de 6 maanden
voorafgaand aan het screeningbezoek.