Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase III onderzoek naar de effecten van de combinatie van PDR001, dabrafenib en trametinib in vergelijking met de effecten van placebo, dabrafenib en trametinib bij niet eerder behandelde patiënten met een inoperabel of uitgezaaid melanoom met de BRAF V600 mutatie

PDR001 is een gehumaniseerd anti-PD-1 IgG4 antilichaam met een hoge affiniteit
dat de verbinding van PD-L1 en PD-L2 met PD-1 blokkeert. PDR001 toont een
functionele activiteit in vitro en ex vivo. De first in human studie loopt nog.
Eind december 2015 waren in totaal 58 proefpersonen in de studie behandeld met
doseringen van 1, 3 and 10 mg/kg elke 2 weken en 3 en 5 mg/kg elke 4 weken. Er
zijn geen dose limiting toxicities waargenomen en het bijwerkingenprofiel lijkt
gelijk te zijn aan dat van geregistreerde remmers van PD-1. PK gegevens
ondersteunen een uniforme dosering van PDR001 van 400 mg elke 4 weken.

Middelen die de antitumor immuniteit stimuleren werken niet bij elke vorm van
kanker. De respons houdt meestal niet aan en veel patiënten hebben weinig of
geen voordeel van de behandeling. Remmers van de PD-1/PD-L1 interactie worden
goed verdragen en zijn actief in een reeks van kankersoorten. Waarschijnlijk
wordt dit soort middelen een bestanddeel van toekomstige
combinatiebehandelingen die een beter responspercentage en langere duur van het
effect moeten gaan leveren.

* Safety Run in
Vaststellen van geschikte dosering van PDR001 in combinatie met dabrafenib en
trametinib , tbv het gerandomiseerde gedeelte


* Biomarker cohort
het evalueren van veranderingen in immuun microenviroment en biomarker
modulatie bij behandeling van PDR001 in combinatie met dabrafenib en trametinib


* gerandomiseerd, gedeelte
Het vergelijken van de ant-tumor activiteit van PDR001 in combinatie met
dabrafenib en trametinib ten opzichte van placebo in combinatie met dabrafenib
en trametinib, gemeten met PFS volgens bepaling door de onderzoekers op basis
van RECIST 1.1.

Deze studie is opgezet als een fase 3, multicentrum onderzoek, bestaand uit 3
delen:
- deel 1: safety run in
- deel 2: biomarker cohort
- deel 3: dubbel blind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd deel

Nederlandse centra nemen geen deel aan Deel 1

Alle deelnemers worden behandeld met Dabrafenib, oraal, 150mg BID Trametinib, oraal, 2 mg QD Biomarker gedeelte Combinatie met dabrafenib en trametinib en PDR001 infuus 400 mg. Afhankelijk van de aangeraden dosering uit het safety gedeelte, wordt voorzien dat dit infuus eens per 4 weken, of eens per 8 weken zal zijn gerandomiseerd gedeelte. • Arm 1: PDR001 infuus in combinatie met trametinib en dabrafenib • Arm 2: placebo in combinatie met dabrafenib en trametinib

Risico: Bijwerkingen van behandeling: dabrafenib en trametinib, met placebo of
PDR001
Belasting: Kuren van 4 weken. Kuur 1,2,3 : 2 bezoeken, vanaf kuur 4 1 bezoek.
infuus met PDR001, gedurende 30 minuten
Lichamelijk onderzoek: 1 keer per kuur.
bloedonderzoek : minimaal 1 keer per kuur, vaker tijdens PK dagen (max 3)
ECG: elke kuur tm kuur 3. tijdens kuur 1 2 maal ECG12Lead, 1 ECG12lead tijdens
kuur 2 en 3, daarna elke 3e kuur
MUGA: tijdens screening, kuur 1 en elke 12 weken daarna
0-3 tumor biopsies: afhankelijk van het studiedeel. Optionele biopsies zijn
mogelijk.
CT/MRI: tijdens screening, kuur 4, elke 8 weken daarna tijdens de eerst e6
maanden. Daarna elke 12 weken.
Huid fotos in het geval van huisleasies
Questionnaires EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L, FACT-M : screening, kuur 3, elke 8
weken daarna tijdens het eerste jaar.,Daarna elke 3 maanden
oogonderzoeken: tijdens screening en Kuur 2 Dag1