een fase 1B studie naar Crizotinib als mono-therapie of in combinatie met andere medicatie bij pediatrische patiënten met maligniteiten met ALK-, ROS1- of MET-afwijkingen

Crizotinib is een ALK, MET en ROS1 inhibitor die bewezen effectief is en
geregistreerd voor ALK positieve niet kleincellige long carcinome bij
volwassenen. Bij kinderen worden diverse tumoren met ALK/MET/ROS1 afwijkingen
gezien en kinderen met deze tumoren kunnen mogelijk profiteren van behandeling
met crizotinib. Crizotinib als single-agent heeft in een fase I dose-escalation
studie bij kinderen gunstig toxiciteitsprofiel laten zien, maar wisselende
resultaten als het gaat om werkzaamheid, ondanks de mogelijkheid om tot hogere
doseringen te escaleren dan bij volwassenen. Veelbelovende resultaten zijn
verkregen in kleine groep patiënten met ALCL, hoewel niet alle patiënten een
respons vertoonden. Met name bij patiënten met neuroblastomen en ALK
punt-mutaties waren de responses minder gunstig dan voorspeld, maar
preklinische in-vitro en in-vivo studies suggereren dat dit anders kan zijn
wanneer crizotinib gecombineerd wordt met een TORC 1/2 inhibitor.
In deze studie willen we daarom combinatie therapie voor verschillende strata
evalueren. In stratum 1 is crizotinib gecombineerd gegeven met vinblastine.
Deze combinatie bleek teveel bijwerkingen te geven. In samenwerking met de
farmaceut is besloten om over te gaan op monotherapie crizotinib voor de
behandeling van ALCL- stratum 1b. Voor stratum 2 wordt crizotinib gecombineerd
met temsirolimus bij de behandeling van patiënten met een recidief, ALK
positief neuroblastoom of rhabdomyosarcoom. Kinderen met andere tumoren die
positief zijn voor ALK-, ROS of MET zonder andere behandelopties worden
behandeld volgens stratum 3 met alleen crizotinib. Bij patienten met een
inflammatoire myofibroblastische tumor kan primair voor crizotinib worden
gekozen om een mutulerende operatie af te wenden. Dit lijkt gerechtvaardigd
gezien de geode resultaten eerder bij deze tumor.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504880-18-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair

• de aanbevolen fase 2-dosis van crizotinib in combinatie met temsirolimus
bepalen
• de veiligheid en voorlopige activiteit van single-agent crizotinib bepalen
bij ALK, MET of ROS1 positieve tumoren

Secondair

• de voorlopige activiteit van crizotinib in combinatie met temsirolimus
bestuderen voor recidief of refractoire ALK positief rhabdomyosarcoom of
neuroblastoom (stratum 2)
• pharmacokinetiek van single-agent crizotinib bestuderen, van crizotinib in
combinatie met temsirolimus, en de mogelijke drug-drug interacties tussen
crizotinib en temsirolimus
• de lengte van de respons, tijd tot progressie en progression free survival
vaststellen
• best overall respons en overall survival vaststellen

Biomarker doelen
• target gen afwijkingen bevestigen bij inclusie in een centraal laboratorium
• target activatie at baseline bestuderen
• target inhibitie van ALK, AKT en mTOR pathways bestuderen in alle patiënten
met gebruik van Platelets-Rich-Plasma (PRP) als surrogaat weeefsel en tumor
weefsel wanneer dit beschikbaar is
• pharmacodynamische effecten van crizotinib alleen of in combinatie met of
temsirolimus op ALK en PI3K/AKT pathways aantonen
• mechanismes van primaire of verworven resistentie bestuderen bij patiënten
met resistente of progressieve ziekte
• minimal disseminated disease en ALK antibody titers bestuderen bij patiënten
met ALCL als een mogelijke voorspellende marker

Voor stratum 2 gaat het om een open label, niet-gerandomiseerde fase 1b
dose-finding studie in twee delen, een dosis escalatie gedeelte gevolgd door
een expansion cohort. Voor stratum 1b en 3 betreft het een open label,
niet-gerandomiseerde fase 1b/II studie met een exploratief cohort.

In stratum 1b krijgen alle patiënten crizotinib tweemaal daags (max 24 maanden) In stratum 2 krijgen alle patiënten crizotinib tweemaal daags in combinatie met temsirolimus eenmaal per week (max 8 maanden). Bij crizotinib wordt dosis escalatie toegepast volgens de Escalation Method with Overdose Control (EWOC). In stratum 3 krijgen alle patiënten alleen crizotinib tweemaal daags (max 12 maanden).

Wanneer het risico acceptabel is zullen alle patiënten een biopsie ondergaan
voor het verkrijgen van materiaal. Dit is standaard zorg en zal in de meeste
gevallen worden gedaan onder gehele anesthesie. De biopsie zal herhaald worden,
indien klinische mogelijk, na 2 cycli van therapie, of aan het einde van de
studie (wat eerst komt). Radiologische evaluatie zal elke 2 maanden
plaatsvinden, bestaande uit een MRI/CT en/of MIBG scan. Beenmergbiopsie zal bij
sommige tumoren ook plaatsvinden afhankelijk van de entiteit van de tumor en de
uitgebreidheid bij start. Er zal eenmalig een pharmacokinetiek-dag plaatsvinden
op dag 15. Er zal wekelijks een bezoek aan de kliniek plaatsvinden in de eerste
2 maanden. Dit zal om de week worden van maand 3 tot en met 12 en daarna (dus
alleen voor stratum 1) zal het maandelijks zijn. De belangrijkste risico's
zitten in het gebruik van de studiemedicatie, de combinatietherapieën in het
bijzonder. Crizotinib is redelijk veilig gebleken in fase 1 studie met
kinderen, echter het gaat hier om kleine aantallen. Tevens zijn er geen data
ten aanzien van de combinatie met temsirolimus en vinblastine. Gezien er wel
een significante interactie te verwachten is, wordt temsirolimus gestart op 50%
van de adviesdosering . Beenmerg depressie en levertoxiciteit zijn de meest
verwachten bijwerkingen. Gezien het potentiële voordeel van deze behandeling
voor de studiepopulatie, is de verwachting dat de dit op zal wegen tegen de
mogelijke toxiciteit. Daarnaast is het een groep patiënten waar urgent nieuw
behandelingsmodaliteiten voor nodig zijn gezien de zeer matig survival.