Effecten van stereotactische radiotherapie op het immuunsysteem - Een explorerende studie (iDOSE).

SABR is een vorm van hypofractionele radiotherapie met een hoog biologisch
effectieve dosis (BED) van >=100 Gy in fracties van 1-8. SABR is momenteel
standaard zorg in vroeg stadium niet-kleincellige longkanker (ES-NKCLC) voor
patiënten die niet geschikt zijn voor chirurgie, met een locoregionale tumor
controle van 85-90% in vijf jaar. Analyse van bijna 1600 patiënten uit zowel de
Vrije Universiteit medisch centrum (VUmc) en het MD Anderson is gebleken dat
het risico van afstandsmetastasen binnen 5 jaar na SABR behandeling tweemaal zo
hoog is als die van locoregionale recidieven, wat verder onderzoek op
combinatietherapie rechtvaardigt ter verbetering van de systemische
effectiviteit van de behandeling. Radiotherapie is een modaliteit welke goed te
combineren valt met immunologische therapieën (bijvoorbeeld
checkpoint-remmers), vanwege de beperkte toxiciteit en langdurige responsen van
gecombineerde behandeling in preklinische studies. SABR kan een
tumor-specifieke immuunrespons opwekken, zoals preklinische en klinisch
aangetoond is middels systemische T-cel activatie gepaard gaande met een
stijging van de PD-1 expressie in een grote fractie van ES-NSCLC patiënten na
SABR. Deze verhoogde immuun activatie was niet zichtbaar in het bloed na
chirurgie in dezelfde patiëntenpopulatie.
Het abscopal effect is voor het eerst beschreven door Mole in 1953 en
beschrijft de regressie van tumor laesies buiten het bestralingsveld na lokale
radiotherapie. Abscopal effects worden zelden gezien na enkel radiotherapie,
waarschijnlijk vanwege het suppressieve effect van het tumor micro milieu. De
combinatie van radiotherapie met immuun-checkpoint-inhibitors kan dit
suppressieve milieu verhelpen en kan het abscopal effect induceren, wat de
ratio ondersteunt voor een combinatie-behandeling. Adjuvante Durvalumab
behandeling (PD-L1 antilichaam) in aanvulling op chemoradiotherapie verbetert
de progressie-vrije overleving in patiënten met locally advanced irresectabel
stadium III longkanker, volgens de resultaten van de fase III PACIFIC trial.
Ook de lokale objectieve respons steeg van 16% naar 28.4% met Durvalumab, wat
mogelijk kan suggereren dat er tevens een lokale immuunrespons werd opgewekt.
Deze resultaten steunen het concept van SABR als een 'in-situ vaccinatie'
therapie, wat versterkt kan worden door gelijktijdige behandeling met ICI.
Echter, er blijft veel onbekend betreft radiotherapie-geïnduceerde
immunologische responsen in vivo, zeker met betrekking tot SABR. Verschillende
SABR fractionatie schema's lijken een vergelijkbare uitkomst te hebben met
betrekking tot lokale controle, echter deze kunnen heel divers zijn op het
gebied van immunologische effecten (bijvoorbeeld MHC expressie, activatie van
effector T cellen, T cel infiltratie, etc.), zoals is aangetoond in
preklinische studies. Vele klinische studies exploreren de effectiviteit van
combinatiebehandelingen in NSCLC. Echter, het optimale fractionatie schema,
SABR dosis en optimale behandelschema met immuuntherapie is tot op heden nog
niet gevonden. Het kan derhalve zo zijn dat in diverse huidige
immuno-radiotherapie studies niet het optimale schema wordt gebruikt ter
initiatie van een pro-inflammatoire immuunrespons. Preklinische modellen laten
een correlatie zien tussen de fractie dosis en het abscopal effect en tussen de
biologische effectieve dosis (BED) en het abscopal effect met een kans van 50%
op een abscopal effect bij een BED van 60 Gy. Recente preklinische data laat
zien dat een hoge fractie dosis de expressie van TREX1 kan induceren, een
intracellulaire nuclease die interfereert met signalen via het STING pathway en
derhalve mogelijk type-I FN secretie door bestraalde cellen kan hinderen, zodat
er de ontwikkeling van een adaptieve immuunrespons gehinderd wordt. Ondank de
grote hoeveelheid preklinische data, blijft klinische data met betrekking tot
de immunologische effecten van radiotherapie, en SABR specifiek, zeer beperkt,
wat de huidige explorerende klinische studie in dit voorstel rechtvaardigt.
Deze studie zal niet alleen van belang zijn voor vroeg stadium NSCLC, maar kan
ook van belang zijn voor toekomstige studies op het vlak van de
oligometastasen, aangezien chemotherapie in stadium IV ziekte steeds meer wordt
vervangen door immuun modulerende behandelingen. Gezien het aantal positieve
studies, groeit het aantal verschillende immuun modulerende immuun-oncologische
drugs die worden goedgekeurd voor stadium IV ziekte. Aangezien SABR een
significante effectiviteit heeft in oligo-gemetastaseerde ziekte, is het
integreren van beide modaliteiten een logische aanpak. Patiënten met synchrone
of metachrone metastasen kunnen voordeel hebben van systemische therapie in
combinatie met een lokale behandeling zoals SABR met betrekking tot ziekte
vrije overleving, alhoewel dit gedaan wordt met een grote variatie in (fractie)
dosis radiotherapie. Voor een beter begrip en toepassing van SABR in deze
situaties is het van groot belang dat de immunologische effecten van SABR
worden onderzocht. Wij streven ernaar om de data van deze studie (laag tumor
volume vroeg stadium NSCLC SABR studie) te gebruiken voor de ontwikkeling van
toekomstige immuno-radiotherapie studies in patiënten met oligo-gemetastaseerde
ziekte.

Doelstelling: Identificatie van immunologische responsen welke geïnduceerd
worden door verschillende schema's van SABR in vroeg stadium-NSCLC. Expressie
en activatie niveau van immuun effector subsets zullen worden beoordeeld in
perifeer bloed en en liquid biopsies(plasma/serum).

Hypothese: Wij verwachten dat bepaalde SABR schema's de immuun activatie status
meer kunnen beïnvloeden dan andere fractionatie schema's, welke kunnen leiden
tot veranderingen in de cellulaire samenstelling in het bloed als een gevolg
van lokale en/of systemische omschakeling van een meer suppressief
immuunsysteem naar een meer geactiveerde immuunrespons.

Dit is een hypothese genererende studie waarin de immunologische en moleculaire
effecten van SABR worden geëvalueerd in patiënten met een vroeg stadium NSCLC.
Patiënten met een vroeg stadium (T1N0-T3N0/Nx) NSCLC, perifeer of centraal
gelegen, en histologisch of cytologisch bevestigd of verdenking op een vroeg
stadium niet kleincellig longkanker welke in aanmerking komen voor SABR,
worden gevraagd te participeren in deze studie. Patiënten worden behandeld met
een passend SABR schema op basis van de richtlijnen. Translationeel onderzoek
ter evaluatie van de immuunrespons na SABR, zal door middel van FACS analyses,
ctDNA analyses en NanoString analyses worden verricht in perifeer bloed.
Perifeer bloed zal worden afgenomen voor de studie op diverse tijdstippen vóór,
tijdens en enkele malen na SABR. De primaire eindpunten van deze studie zijn de
immunologische reacties in het perifere bloed. Het eindpunt immuunmodulatie
door SABR wordt beoordeeld door bovenstaande analyses van de liquid biopsies en
het perifere bloed.

De lasten en risico's van deze studie zijn beperkt, aangezien wij slechts
enkele malen een venapunctie vragen van patiënt teneinde perifeer bloed te
verkrijgen.