Gezien de beperkte werkzaamheid van beschikbare EGFR TKI*s bij patiënten met NSCLC met EGFR-exon-20-insertiemutaties, wordt deze subgroep van de patiëntenpopulatie standaard behandeld met chemotherapie, vergelijkbaar met patiënten zonder driver-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Vergelijken van de werkzaamheid van TAK-788 als eerstelijnsbehandeling met
die van op platina gebaseerde chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde
of metastatische NSCLC van wie de tumoren EGFR-exon-20-insertiemutaties
bevatten, zoals aangetoond door progressievrije overleving (PFS) zoals
beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) volgens
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van TAK-788 in
vergelijking met op platina gebaseerde chemotherapie.
Secundaire uitkomstmaten
• Vergelijken van secundaire maten van klinische werkzaamheid van TAK-788 met
die van op platina gebaseerde chemotherapie, zoals aangetoond door
bevestigd(e) objectief responspercentage (ORR), tijd tot respons, duur van
respons, ziektecontrolepercentage (DCR) beoordeeld volgens IRC en de
onderzoeksarts, en totale overleving (OS) beoordeeld volgens onderzoeksarts.
• Vergelijken van door patiënt gemeld(e) symptomen (bepaalde kernsymptomen van
longkanker), functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
(HRQoL) met de European Organisation for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30 en de EORTC-longkankermodule,
QLQ LC13, tussen patiënten die met TAK 788 zijn behandeld en patiënten die met
op platina gebaseerde chemotherapie zijn behandeld.
• Verzamelen van gegevens over farmacokinetiek (PK) van TAK 788 en de actieve
metabolieten hiervan, AP32960 en AP32914, om bij te dragen aan populatie-PK- en
blootstelling-responsanalyses (alleen TAK-788-groep).
Achtergrond van het onderzoek
Van de 2 belangrijkste histologische longkankertypes (kleincellige longkanker
en niet-kleincellige longkanker [NSCLC]), maakt NSCLC meer dan 85% van alle
longkanker uit. De meeste patiënten met NSCLC hebben lokaal gevorderde of
metastatische ziekte, waarbij 70% tot 80% van de patiënten potentieel
inoperabele ziekte in een later stadium heeft, wat bijdraagt aan een percentage
totale overleving (OS) na 5 jaar van ongeveer 15% tot 17%. NSCLC met EGFR
(epidermale groeifactorreceptor)-exon-20-insertiemutaties is een
levensbedreigende ziekte met zeldzame mutaties waarvoor op dit moment geen
goedgekeurde of adequate therapie beschikbaar is en vormt een aparte, duidelijk
gedefinieerde patiëntenpopulatie met dringende onvervulde medische behoeften,
ongeacht voorafgaande behandelingsgeschiedenis. Er zijn verschillende EGFR
TKI*s (bijv. erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib) niet-klinisch en
klinisch getest, waarbij beperkt klinisch voordeel werd waargenomen bij
patiënten met EGFR-exon-20-insertiemutaties. Gezien de beperkte
behandelingsopties zal nieuwe doelgerichte therapie die
EGFR-exon-20-insertiemutaties specifieker remt en tegelijkertijd WT
EGFR-remming spaart, voor enorm veel hoop zorgen bij deze te weinig geholpen
patiëntenpopulatie.
TAK-788 is een irreversibele TKI die een covalente binding vormt met cysteïne
797 in EGFR, wat resulteert in toegenomen selectiviteit/sterkte en aanhoudende
remming van EGFR-signalering. TAK-788 is ontworpen om de beperkingen van de
huidige EGFR TKI*s aan te pakken. Het middel heeft superieure sterkte tegen
EGFR-exon-20-insertiemutaties, wat met behulp van iteratief, op structuur
gebaseerd ontwerp is verbeterd. Het middel werkt sterker tegen mutant EGFR dan
tegen WT EGFR, wat is bedoeld om dosisbeperkende, klassegerelateerde
toxiciteiten (bijv. huiduitslag en diarree) te verminderen. TAK-788 wordt
geëvalueerd in 1 lopend wereldwijd uitgevoerd fase 1/2-onderzoek naar klinische
werkzaamheid en veiligheid (onderzoek AP32788-15-101) bij patiënten met NSCLC
en in meerdere lopende onderzoeken naar klinische farmacologie.
Doel van het onderzoek
Gezien de beperkte werkzaamheid van beschikbare EGFR TKI*s bij patiënten met
NSCLC met EGFR-exon-20-insertiemutaties, wordt deze subgroep van de
patiëntenpopulatie standaard behandeld met chemotherapie, vergelijkbaar met
patiënten zonder driver-mutaties (d.w.z. WT EGFR). De voordelen van de
standaard chemotherapie zijn echter beperkt en gaan gepaard met de typische
veiligheidsproblemen in verband met chemotherapiebehandeling. TAK-788 heeft bij
160 mg QD oraal veelbelovende activiteit vertoont bij refractaire NSCLC met
EGFR-exon-20-insertiemutaties in de analyse van deel 1 en 2 (dosisescalatie- en
uitbreidingsfase) van onderzoek AP32788-15-101, waarbij sprake was van een
verdraagbaar veiligheidsprofiel. De werkzaamheid en veiligheid van TAK-788 als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten met NSCLC met
EGFR-exon-20-insertiemutaties zal worden onderzocht in dit gerandomiseerde en
gecontroleerde onderzoek, waarin de standaardzorg
(platina-doublet-chemotherapie) zal worden gebruikt als actief
vergelijkingsmiddel.
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is een open-label, multicenter, gerandomiseerd fase 3-onderzoek
met actief vergelijkingsmiddel naar TAK-788 bij volwassen patiënten met NSCLC
met EGFR-exon-20-insertiemutaties. De patiëntenpopulatie zal bestaan uit
volwassenen die zijn gediagnosticeerd met lokaal gevorderde of metastatische
NSCLC van wie de tumoren EGFR-exon-20-insertiemutaties bevatten en die niet
eerder systemische behandeling voor lokaal gevorderde of metastatische ziekte
hebben gekregen. Naar verwachting zullen er ongeveer 318 patiënten in dit
onderzoek worden gerandomiseerd. Bepaling van EGFR-mutatiestatus voor
inschrijving zal plaatsvinden op basis van een lokale test; bevestiging van
EGFR-mutatiestatus in het tumormonster zal achteraf worden uitgevoerd op basis
van een test in het centrale laboratorium die analytisch is gevalideerd voor de
detectie van EGFR-exon-20-insertiemutaties en zal niet vereist zijn voor
inschrijving. Patiënten van wie niet centraal is bevestigd dat ze
EGFR-exon-20-insertiemutaties hebben, kunnen als ze hiervan naar inzicht van de
onderzoeker klinisch voordeel hebben en met goedkeuring van de sponsor
onderzoeksgeneesmiddel blijven krijgen; deze patiënten zullen met het onderzoek
doorgaan en zullen met onderzoeksbeoordelingen doorgaan volgens het schema van
gebeurtenissen. Als een patiënt eenmaal aan alle geschiktheidscriteria heeft
voldaan, zal de patiënt in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd naar
TAK-788 oraal (N = 159) of op platina gebaseerde chemotherapie intraveneus (IV)
(keuze van onderzoeker tussen pemetrexed/cisplatine of pemetrexed/carboplatine)
(N = 159). Patiënten zullen worden gestratificeerd op basis van de aanwezigheid
van CZS-metastasen bij baseline (ja vs. nee) en ras (Aziatisch vs.
niet-Aziatisch). Elke behandelingscyclus is gedefinieerd als 3 weken (21
dagen). Voor de TAK-788-groep (arm A) zal TAK-788 worden toegediend als 160 mg
oraal QD. Patiënten worden met TAK-788 doorbehandeld totdat bij hen sprake is
van PD (zoals beoordeeld door de IRC), onverdraagbare toxiciteit of een ander
stopzettingscriterium. Behandeling met TAK-788 kan na PD (naar inzicht van de
onderzoeker en met goedkeuring van de sponsor) worden voortgezet als er nog
steeds aanwijzingen zijn voor klinisch voordeel. Voor de chemotherapiegroep
(arm B) zal op platina gebaseerde chemotherapie IV worden toegediend op dag 1
van elke cyclus, wat wordt gevolgd door een rustperiode van 20 dagen.
Toediening van pemetrexed/cisplatine of pemetrexed/carboplatine zal gedurende 4
cycli elke 3 weken worden herhaald en zal vervolgens worden gevolgd door
onderhoudsbehandeling met pemetrexed op dag 1 van elke 21-daagse cyclus daarna.
Behandeling zal doorgaan totdat sprake is van PD (zoals beoordeeld door de
IRC), onverdraagbare toxiciteit of een ander stopzettingscriterium. Behandeling
met chemotherapie kan na PD naar inzicht van de onderzoeker en met goedkeuring
van de sponsor worden voortgezet als er nog steeds aanwijzingen zijn voor
klinisch voordeel. Naar inzicht van de onderzoeker en met goedkeuring van de
sponsor kunnen patiënten in de chemotherapiegroep overstappen op behandeling
met TAK 788 nadat door IRC beoordeelde PD is gedocumenteerd en aan
geschiktheidscriteria voor overstappen (paragraaf 8.1.2.1) is voldaan. Alle
patiënten die op TAK-788 overstappen moeten tussen behandelingen een
uitwasperiode van ten minste 7 dagen hebben en zullen binnen 28 dagen na door
IRC beoordeelde PD met TAK-788 beginnen.
Patiënten die zonder door IRC beoordeelde PD permanent met
onderzoeksgeneesmiddel stoppen, zullen in de follow-upfase na behandeling
doorgaan met werkzaamheidsbeoordelingen. De follow-upfase na behandeling zal
doorgaan totdat sprake is van door IRC beoordeelde PD, start van nieuwe
antikankertherapie, intrekking van toestemming voor verdere
ziektebeoordelingen, uit beeld raken voor follow-up , overlijden, zwangerschap
of beëindiging van het onderzoek door de sponsor. Na de follow-upfase na
behandeling kunnen patiënten ofwel overstappen op TAK-788 (als ze
oorspronkelijk naar de chemotherapiegroep zijn gerandomiseerd, door IRC
beoordeelde PD is gedocumenteerd en aan geschiktheidscriteria voor overstappen
wordt voldaan) ofwel beginnen aan de fase met overlevingsfollow-up. Patiënten
die met onderzoeksgeneesmiddel stoppen, beginnen aan de follow-upfase na
behandeling (als patiënt zonder door IRC beoordeelde PD is gestopt) om door te
gaan met werkzaamheidsbeoordelingen of aan de fase voor overlevingsfollow-up om
m.b.t. overleving te worden gevolgd; volgende antikankertherapie; volgende
ziektebeoordelingsuitkomst tot aan de eerste ziekteprogressie tijdens een
volgende antikankertherapie; en door patiënt gemelde gezondheidstoestand
(EQ-5D-5L) tot aan overlijden, uit beeld raken voor follow-up, intrekking van
toestemming voor overlevingsfollow-up, of het einde van het onderzoek.
Er zullen radiologische evaluaties (computertomografie [CT] of beeldvorming met
magnetische resonantie [MRI] met contrastmiddel, tenzij contrastmiddel
gecontra-indiceerd is) worden ingezet om de status van de onderliggende ziekte
van de patiënt te beoordelen. Er zullen laboratoriumwaarden, vitale
lichaamsfuncties, elektrocardiogrammen (ecg*s) en AE*s worden geregistreerd om
de veiligheid en verdraagbaarheid van onderzoeksgeneesmiddel te evalueren. AE*s
zullen worden geëvalueerd volgens de National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 5.0, van kracht
vanaf 27 november 2017 [34]. Er zullen bloedmonsters voor PK van TAK-788 en
actieve metabolieten hiervan (inclusief, maar niet beperkt tot AP32960 en
AP32914) op vooraf gespecificeerde tijdstippen worden afgenomen voor patiënten
in de TAK-788-groep, zoals beschreven in het schema van gebeurtenissen (Bijlage
A). Er zal op de primaire of een metastatische locatie tumorweefsel worden
geoogst en er zullen bloedmonsters worden afgenomen voor centrale bevestiging
van EGFR-mutatiestatus en/of voor moleculaire profilering en verkennende
biomarkeronderzoeken, zoals beschreven in het schema van gebeurtenissen
(Bijlage A). PRO*s zullen worden verzameld door afname van papieren
vragenlijsten of door afname van vragenlijsten via een interactief
spraakgestuurd systeem of andere elektronische methode (paragraaf 9.4.8) op
vooraf gespecificeerde tijdstippen volgens het schema van gebeurtenissen
(Bijlage A).
Onderzoeksproduct en/of interventie
TAK-788-groep (arm A): TAK-788 160 mg QD met of zonder een vetarme maaltijd Chemotherapiegroep (arm B): Keuze van onderzoeker bestaande uit 1 van de volgende 2 opties : • Pemetrexed/cisplatine: pemetrexed (500 mg/m2) plus cisplatine (75 mg/m2), op dag 1 van een 21-daagse cyclus. • Pemetrexed/carboplatine: pemetrexed (500 mg/m2) plus carboplatine, in een dosis waarvan is berekend dat deze een oppervlak onder de curve (AUC) van 5 mg·min/ml oplevert, op dag 1 van een 21-daagse cyclus. Dezelfde berekende AUC dient te worden gebruikt voor carboplatine-doses. Toediening van pemetrexed/cisplatine of pemetrexed/carboplatine zal gedurende 4 cycli elke 3 weken worden herhaald en zal vervolgens worden gevolgd door onderhoudsbehandeling met pemetrexed (500 mg/m2), op dag 1 van een 21-daagse cyclus daarna.
Inschatting van belasting en risico
Op dit moment vindt klinisch onderzoek naar het mogelijke voordeel van TAK-788
plaats via een uitgebreid en wereldwijd ontwikkelingsplan waar onderzoek
AP32788-15-101 deel van uitmaakt (zie paragraaf 4.1.3.2). In de huidige
onderzoekersbrochure wordt het bekende veiligheidsprofiel van TAK-788
beschreven. Het bekende veiligheidsprofiel geeft aan dat de bij TAK-788 gemelde
soorten ongewenste voorvallen (AE*s) over het algemeen beheersbaar en
reversibel zijn. Hoewel sommige van deze potentiële toxiciteiten ernstig kunnen
zijn, kunnen ze worden beheerst door klinische controle en standaard medische
interventie of dosisaanpassingen. Over het geheel genomen zal de
baten-risicobeoordeling voor TAK-788 op basis van de beschikbare ervaring naar
verwachting gunstig zijn.
Publiek
Landsowne street 40
Cambridge, MA 02139
US
Wetenschappelijk
Landsowne street 40
Cambridge, MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Mannelijke of vrouwelijke volwassen patiënten (van 18 jaar of ouder, of zoals
gedefinieerd volgens lokale regelgeving).
• Histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde niet plaveiselcel,
voor definitieve therapie ongeschikte, recidiverende of metastatische (stadium
IV) NSCLC.
• Een gedocumenteerde EGFR in-frame exon-20-insertiemutatie soms ook wel
duplicatie genoemd (inclusief A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV [ASV
duplicatie], D770_N771insNPG , D770_N771insSVD [SVD duplicatie],
H773_V774insNPH [NPH duplicatie] of elke andere in-frame
exon-20-insertiemutatie) die is beoordeeld door een door Clinical Laboratory
Improvements Amendment gecertificeerde locatie (in de Verenigde Staten) of een
erkend lokaal laboratorium (buiten de VS). De lokale moleculaire testrapporten
kunnen door de sponsor worden opgevraagd om de exon-20-insertiemutatiestatus te
bevestigen. De EGFR-exon-20-insertiemutatie kan alleen of in combinatie met
andere EGFR- of HER2-mutaties aanwezig zijn, met uitzondering van EGFR-mutaties
waarvoor goedgekeurde EGFR-tyrosinekinaseremmers bestaan (d.w.z. exon 19 del,
L858R, T790M, L861Q, G719X of S768I, waarbij X een ander aminozuur is).
• Beschikbaarheid van adequaat tumorweefsel (van primaire of metastatische
locaties) voor bevestiging van EGFR in-frame exon-20-insertiemutatie door
centraal laboratorium. Opmerking: bevestiging van positiviteit via centrale
test is niet vereist vóór randomisatie.
• Ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST-versie 1.1. Eerder bestraalde
laesies kunnen niet worden gebruikt als doellaesies, tenzij er sprake is van
eenduidige radiologische progressie na radiotherapie.
• Functionele status van 0 tot 1 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG).
• Adequate orgaanfunctie en hematologische functie, zoals bepaald door het
volgende:
- Bloedtransfusies zijn toegestaan met een aanbevolen wash-outperiode van
>=14 dagen voordat bloedmonsters worden genomen voor Cyclus 1 Dag 1
laboratoriumevaluaties. Deze uitwas periode kan worden verkort indien dit
medisch noodzakelijk wordt geacht door de hoofdonderzoeker (maar dit mag niet
<7 dagen zijn).
- Alanine-aminotransferase/aspartaat-aminotransferase <=2,5 keer de bovengrens
van het normale bereik (ULN; <=5 keer de ULN is aanvaardbaar als levermetastasen
aanwezig zijn).
- Totaal serumbilirubine <=1,5 keer de ULN (<=3,0 keer de ULN voor patiënten met
syndroom van Gilbert of als levermetastasen aanwezig zijn).
- Geschatte creatinineklaring >=45 ml/min (berekend met behulp van de
Cockcroft-Gault-vergelijking).
- Serumalbumine >=2 g/dl.
- Serumlipase <=1,5 keer de ULN.
- Serumamylase <=1,5 keer de ULN, tenzij de verhoogde serumamylaseconcentratie
het gevolg is van iso-enzymen in speeksel.
- Absolute neutrofielentelling >=1500/µl.
- Bloedplaatjes >=100.000/µl.
- Hemoglobine >=9 g/dl.
- Serumelektrolyten binnen normale waarden (dwz calcium, magnesium, kalium
en natrium) op basis van lokale laboratoriumtesten.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Heeft eerdere systemische behandeling gekregen voor lokaal gevorderde of
metastatische ziekte (met onderstaande uitzondering):
Neoadjuvante of adjuvante chemotherapie/immuuntherapie voor stadium I tot III
of gecombineerde behandeling met chemotherapie/bestraling voor lokaal
gevorderde ziekte is toegestaan als deze >6 maanden vóór de ontwikkeling van
metastatische ziekte is afgerond.
• Heeft <=14 dagen vóór randomisatie radiotherapie gekregen of is niet hersteld
van radiotherapie-gerelateerde toxiciteiten. Palliatieve bestraling buiten de
borstkas en hersenen, stereotactische radiochirurgie en stereotactische
lichaamsbestraling tot 7 dagen vóór randomisatie zijn toegestaan.
• Heeft een matige of sterke cytochroom P450 (CYP)3A-remmer of een matige of
sterke CYP3A-inductor gekregen binnen 10 dagen vóór randomisatie.
• Heeft zware operatie ondergaan binnen 28 dagen vóór randomisatie. Kleine
chirurgische ingrepen zoals katheterplaatsing of minimaal invasieve biopsieën
zijn toegestaan.
• Is gediagnosticeerd met een andere primaire maligniteit dan NSCLC, met
uitzondering van adequaat behandelde huidkanker zonder melanomen of
cervixkanker in situ; definitief behandelde niet-metastatische prostaatkanker;
of patiënten met een andere primaire maligniteit die definitief recidief-vrij
zijn, waarbij ten minste 3 jaar zijn verstreken sinds de diagnose van de andere
primaire maligniteit.
• Heeft bekende actieve hersenmetastasen (heeft niet eerder behandelde
intracraniële metastasen in het centrale zenuwstelsel [CZS] of eerder
behandelde intracraniële CZS-metastasen met radiologisch gedocumenteerde nieuwe
of verergerende CZS-laesies). Hersenmetastasen zijn toegestaan als ze met
chirurgie en/of bestraling zijn behandeld en binnen 7 dagen vóór randomisatie
stabiel zijn geweest zonder dat corticosteroïden nodig waren om de symptomen
onder controle te houden en als er geen aanwijzingen zijn voor nieuwe of groter
wordende hersenmetastasen.
• Huidige ruggenmergcompressie (symptomatisch of asymptomatisch en gedetecteerd
via radiografische beeldvorming) of leptomeningitis (symptomatisch of
asymptomatisch).
• Huidige behandeling met medicatie waarvan bekend is dat deze gepaard gaat met
de ontwikkeling van torsades de pointes.
• Huidige of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte,
bestralingspneumonitis die steroïdbehandeling vereiste, of
geneesmiddel-gerelateerde pneumonitis.
• Aanhoudende of actieve infectie inclusief waarbij (onder andere) behoefte
bestaat aan intraveneuze antibiotica, of een bekende voorgeschiedenis van hiv.
Bij afwezigheid van voorgeschiedenis hoeft niet op hiv te worden getest.
Opmerking: Hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positieve patiënten mogen worden
ingeschreven als hepatitis B-virus-DNA in het plasma onder 1000 kopieën/ml is.
Patiënten die positief zijn voor antihepatitis C-virus-antilichaam mogen worden
ingeschreven, maar mogen geen detecteerbaar hepatitis C-virus-RNA in het plasma
hebben.
• Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 4 weken voor de randomisatie per
SmPCs voor pemetrexed, cisplatin en carboplatin.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-001845-42-NL |
| CCMO | NL72252.028.19 |
| Ander register | WHO UTN: U1111-1232-6059 |