Gerandomiseerd fase Ill onderzoek naar de waarde van een individueel moleculair risicoprofiel om behandeling na operatie voor vroeg stadium baarmoederkanker (endometriumcarcinoom) te bepalen: PORTEC-4a

Endometriumcarcinoomis de meest voorkomende gynaecologische kanker. Operatie
(verwijdering van baarmoeder/eierstokken) is de standaard behandeling. In
studies (zoals de Nederlandse PORTEC-1 trial) is aangetoond dat postoperatieve
radiotherapie (RT) de kans op locaal recidief vermindert, zonder verschil in
overleving. De meeste (75%) van de locale recidieven treden op in de vaginatop,
en kunnen dan alsnog warden behandeld met RT. Radiotherapie wordt daarom alleen
gegeven aan patienten met risicofactoren. De PORTEC-2 studie toonde dat
inwendige bestraling (vaginale brachytherapie) zeer effectief is in voorkomen
van tumorrecidief in de vagina, met minder bijwerkingen en betere kwaliteit van
leven dan uitwendige RT. Echter, vaginale brachytherapie bij alle patienten met
risicofactoren is nog steeds overbehandeling, aangezien 85% geen locaal
recidief krijgt. In patient-preferentie onderzoek is gebleken dat vrouwen de
voorkeur geven aan een behandeling om recidief te voorkomen, zeker als het aen
korte behandeling met weinig bijwerkingen betreft. Meer nauwkeurige,
individuele risicoschatting zou teveel en te weinig behandeling kunnen
voorkomen. In de afgelopen jaren is moleculair-genetische karakterisatie van
endometriumcarcinoom verricht en zijn 4 groepen met verschillende afwijkingen
met verschillend risico gevonden, die in onderzoek op weefsel van de PORTEC-1
en -2 deelnemers zijn bevestigd. Met deze en enkele andere gevalideerde
moleculaire factoren en LVSI is een geintegreerd moleculair risicoprofiel
ontwikkeld waarmee een individuele risicoschatting en behandelingsadvies kan
warden gegeven, om overbehandeling en onderbehandeling te voorkomen, met minder
behandeling vergelijkbare uitkomsten te bereiken en doelmatig te benutten.

Onderzoeken of individuele 'behandeling op maat' op basis van het moleculaire
risico profiel het aantal vrouwen dat onnodig inwendige bestraling krijgt
(sterk) verlaagt bij vergelijkbare locale controle en. recidiefvrije overleving
ten opzichte van standaard behandeling met vaginale brachytherapie, en leidt
tot minder overbehandeling, minder belasting en minder zorgkosten

Gerandomiseerde fase Ill trial waarin 550 patienten met endometrioid type
endometriumcarcinoom met risicofactoren worden gerandomiseerd (1:2) tussen
vaginale brachytherapie (standaard behandeling) of met moleculair risicoprofiel
bepaald advies voor observatie (gunstige groep, ongeveer 55%), vaginale
brachytherapie (gemiddeld risico, 40%) of uitwendige RT (minder gunstige groep,
5%), de experimentele arm.

Primair studie eindpunt is vaginaal recidief; secundaire eindpunten zijn
bijwerkingen en kwaliteit van leven; redicief-vrije overleving en overall
overleving, recidief in het bekken of elders, 5-jaars vaginale controle
(inclusief evt. recidiefbehandeling), en endometriumcarcinoom- gerelateerde
zorgkosten.

De eerste 50 patienten worden in een pilot fase opgenomen om de logistieke
efficientie en patientacceptatie te bevestigen. Bij positief resultaat wordt de
studie voortgezet tot een totaal van 550 evalueerbare patienten (inclusief 22
reeds in de eerdere PORTEC4 opzet geincludeerde patienten).

Randomisatie (1:2) tussen vaginale brachytherapie (standaard behandeling) of met moleculair risicoprofiel bepaald advies voor observatie (gunstige groep, ongeveer 55%), vaginale brachytherapie (gemiddeld risico, 40%) of uitwendige RT (minder gunstige groep, 5%), de experimentele behandeling.

Belasting van de studie:
- onzekerheid bij beslissing over deelname, beter bewust zijn van de voor- en
nadelen van de behandeling en risico's dan bij 'standaard' advies voor
postoperatieve behandeling
- psychische en praktische belasting van 3x naar ziekenhuis voor vaginale
brachytherapie (poliklinische procedure, tijdsbesteding 1 uur bij eerste
behandeling, 0.5 - 1 uur bij 2e en 3e behandeling) - dit is standaard arm en
wordt ook gegeven bij geen deelname aan de studie
- psychische belasting van de utislag van 'gunstig', intermediair of
'ongunstig' risicoprofiel in de experimentele arm; voor de 'gunstige' groep
(ongeveer 55%) enerzijds geruststellend dat het een 'gunstig' profiel betreft,
anderzijds enige onzekerheid rond observatie, voelt als meer 'afwachten' zonder
brachytherapie, ook als de recidiefkans heel laag is. Voor de 'intermediare'
risicogroep (ongeveer 40%) is de situatie en belasting als bij de standaard
behandeling met vaginale brachytherapie. Voor de 'ongunstige' groep (ongeveer
5%) de belasting van de tegenvallende uitslag "ongunstig', en de belasting van
5 weken lang dagelijkse uitwendige bestralingen met meer bijwerkingen voor
darmen en blaas (vaker drang, kramperigheid, diarrhee) en vermoeidheid die
minstens 1-2 weken na einde van de bestraling aanhouden.
- geen extra risico's voor de overleving omdat deze in beide groepen gelijk zal
zijn; streven is naar minder overbehandeling bij vergelijkbare overall
resutlaten
- klein (3-5%) risico op bericht over mogelijk Lynch syndroom in beide groepen,
met verwijzing naar klinisch geneticus voor informatie en verder onderzoek;
hieraan gerelateerde psychische en praktische belasting maar ook mogelijk
voordeel van tijdige informatie en screening.
- invullen van kwaliteit-van-leven vragenlijsten in beide studie armen, het
betreft hier standaard gevalideerde EORTC lijsten (QLQ C-30 core questionnaire,
en EN24 module specifiek voor endometriumcarcinoom), aangevuld met 2
additionele vragen over sexuele activiteit (partner ja/nee en indien niet
actief, reden). Duur invullen: 10-15 min.
Ervaring met vragenlijsten in de eerdere PORTEC-studies toont dat patienten dit
doorgaans als positief ervaren, hun feedback is van waarde voor latere
behandeling, en dat de respons ook op termijn hoog blijft (70-80%)
De vragenlijsten worden voor en na de behandeling door de behandelend arts
uitgedeeld, en INDIEN de patient hiervoor separate toestemming geeft en zelf
een adresformulier invult, direct door het coordinerende centrum naar diens
huisadres gestuurd na 6, 12, 24, 36 en 60 maanden en na 7 jaar. Bij elke
vragenlijst die gestuurd wordt zit een brief waarbij wordt uitgelegd dat de
patient kan afzien van invullen, en in dat geval wordt gevraagd de lijst blanco
terug te sturen, zodat geen nieuwe lijsteri meer worden gestuurd.
De database met de adresformulieren wordt SEPARAAT van de overige trial
database bewaard en alleen door een secretariele medewerker beheerd die geen
relatie tot de rest van de studie heeft.
- Ziekenhuisbezoeken aan de radiotherapeut-oncoloog en gynaecoloog, controles
en handelingen zoals algemeen lichamelijk onderzoek en gynaecologisch onderzoek
zijn hetzelfde als bij patienten die niet aan de studie deelnemen.