Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch fase II/III-onderzoek met cognitief eindpunt naar mogelijke ziekteveranderende therapieën bij personen die een risico lopen op de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer en bij hen die eraan lijden.

Dit onderzoek rekruteert proefpersonen uit het observationele onderzoek met
proefpersonen uit het netwerk van de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer
(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN). Dit is een multicentrisch
internationaal onderzoek dat ondersteund wordt door de National Institutes of
Health (toekenningsnummer U01-AG032438; RJ Bateman), centra van de Dominantly
Inherited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU), aangesloten centra van de
DIAN-TU, de DIAN Expanded Registry, en families die worden geïdentificeerd door
de centra. Proefpersonen ondergaan longitudinale beoordelingen die deel
uitmaken van het DIAN-TU-001-protocol. Het gaat hierbij om klinische
beoordelingen, cognitieve tests, MRI en amyloïed beeldvorming, en analyse van
het ruggenmergvocht.
De centra van het DIAN observationeel onderzoek bevinden zich in meerdere
landen, waaronder de VS, Argentinië, Australië, Duitsland, Japan en het
Verenigd Koninkrijk. Proefpersonen in het DIAN-onderzoek worden gerekruteerd
uit families waarbij bij minstens één lid werd vastgesteld dat hij/zij een
mutatie heeft die in verband wordt gebracht met de dominant erfelijke ziekte
van Alzheimer (dominantly inherited Alzheimer*s disease, DIAD). De mutaties in
preseniline 1 (PSEN1) en preseniline 2 (PSEN2) en amyloïed precursor proteïne
(APP) die in verband worden gebracht met de dominant erfelijke ziekte van
Alzheimer, hebben een zeer hoge penetrantie (bijna 100%). Dit onderzoek richt
zich op personen van wie ofwel bekend is dat ze een mutatie hebben die de
ziekte veroorzaakt of die een risico lopen om een dergelijke mutatie te hebben
(het kind of broer/zus van een probandus met een gekende mutatie) en die hun
genetische status niet kennen. Omdat de leeftijd waarop cognitieve
veranderingen beginnen relatief consistent is binnen elke familie en voor elke
mutatie (Ryman, Acosta-Baena et al. 2014), wordt een beginleeftijd bepaald voor
elke behepte ouder of mutatie. Dit maakt deel uit van het protocol van het DIAN
observationeel onderzoek. Dit onderzoek schrijft proefpersonen in die ofwel
asymptomatisch zijn en zich binnen een specifiek tijdvenster bevinden van de
verwachte beginleeftijd voor hun familie en/of mutatie, of die symptomen
vertonen van een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515198-91-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, biomarkers en cognitieve
werkzaamheid van experimentele producten bij onderzoeksdeelnemers met een
bekende mutatie die de ziekte van Alzheimer veroorzaakt, door te bepalen of de
behandeling met het onderzoeksmiddel de progressie van de cognitieve stoornis
vertraagt en ziektegerelateerde biomarkers verbetert.

Dit is een onderzoek op basis van een aanpasbaar platform. Daardoor is het
mogelijk om een nieuw middel aan hetzelfde protocol toe te voegen, waardoor
proefpersonen kunnen worden gerandomiseerd naar de behandelarmen die open zijn
voor inschrijving en om een cohort met deelnemers die deel kunnen nemen aan
een onderzoek bij te houden met risico op DIAD-mutaties. Deelnemers zijn
ingeschreven voor de gantenerumab en solanezumab behandelarmen waarbij elke
deelnemer actieve medicatie of placebo krijgt.
Gantenerumab en solanezumab zijn niet van toepassing in Nederland.

Nvt

Plaqueverwijderingseffect werd aangetoond in de prodromale studie WN25203
waarbij de hogere dosis van 225 mg een sterker effect van verwijdering
vertoonde. Deze resultaten toonden voor het eerst het effect van
immunotherapieën tegen Aβ in vroege (prodromale) AD. Bij dominant erfelijke
ziekte van Alzheimer (DIAD), amyloïde afzetting is aanwezig in vroege stadia
van de ziekte wanneer er geen geheugenstoornis aanwezig is (Bateman et al.,
2012). De huidige dosis en de hogere doses die moeten worden toegediend, zullen
naar verwachting dus effectief zijn bij DIAD.

De mutaties in preseniline 1 (PSEN1), preseniline 2 (PSEN2) en amyloïde
precursoreiwit (APP) die geassocieerd zijn met DIAD en waarop proefpersonen in
deze studie die een actief onderzoeksgeneesmiddel krijgen positief hebben
getest, hebben een zeer hoge penetrantie (bijna 100%). AD is een progressieve
en uiteindelijk dodelijke ziekte en er is tot op heden geen ziektemodificerende
behandeling beschikbaar.
Behandeling met E2814 en Lecanemab omvat injectie. Naast reacties op de
injectieplaats die echter bij de meeste proefpersonen van milde intensiteit
lijken te zijn en het onderhoud van proefpersonen in de langdurige
behandelingsstudie niet beperken, vormen ARIAs een bijwerking van zorg bij de
ontwikkeling van immuuntherapieën gericht op Aβ in de hersenen (Sperling et
al., 2012). Deze veranderingen kunnen microbloeding, vasogeen oedeem/ effusie
en infarct omvatten; ze zijn meestal asymptomatisch, maar de symptomen zijn in
sommige gevallen gemeld. Daarom worden specifieke monitoring- en actieplannen
voor ARIAs geïmplementeerd in respectievelijke klinische onderzoeken met
meerdere doses met gantenerumab, waaronder de DIAN-TU-001-studie. Risico's
verbonden aan deelname zijn:

E2814:
Het primaire werkingsmechanisme van E2814 wordt beschouwd als passieve
immunotherapie, wat resulteert in een verhoogde klaring van MTBR-tau-isovormen
die betrokken zijn bij neurotoxiciteit bij AD-patiënten. In de 4 weken durende
toxicologische studie uitgevoerd bij ratten, werden tekenen waargenomen die
consistent waren met milde infusiegerelateerde reacties na de 1e en 2e
toediening (d.w.z. voorbijgaande (minder dan 60 minuten) symptomen van blozen,
ataxie, verminderde activiteit), die verzwakten bij herhaalde toediening.
Momenteel beschikbare klinische gegevens suggereren over het algemeen dat E2814
goed wordt verdragen. Hoewel er tot op heden geen infusiegerelateerde reacties
zijn gemeld, moeten deze nauwlettend worden gecontroleerd en moet de infusie
onmiddellijk worden gestopt als er tekenen of symptomen van infusiereacties
zijn.

Fibrinogeen is opgemerkt als een bindend eiwit voor E2814 in menselijk plasma,
dat niet was waargenomen bij ratten of apen. Tot op heden zijn er geen
abnormale bloedings- of stollingsreacties of type 3 overgevoeligheidsreacties
waargenomen bij deelnemers die met E2814 werden behandeld, maar deelnemers
moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op abnormale stolling en
overgevoeligheidsreacties.

Lecanemab:
Het primaire werkingsmechanisme van lecanemab is passieve immunotherapie, wat
resulteert in een verhoogde klaring van protofibrillen die betrokken zijn bij
het bemiddelen van neurotoxiciteit. Hoewel momenteel beschikbare klinische
gegevens over het algemeen suggereren dat lecanemab goed wordt verdragen,
hebben studies aangetoond dat zowel ARIA- als infusiereacties optreden.
Het risico voor proefpersonen in deze studie moet worden geminimaliseerd door
naleving van de geschiktheidscriteria, onderzoeksprocedures, nauwlettend
toezicht en een correct/snel beheer van TEAE's.

De patiënten moeten afspraken voor bezoeken volgen en ondergaan lichamelijk
onderzoek, ECG, verschillende PET-scans, MRI, vena punctions en lumbale
puncties. Patiënten zullen worden geïnterviewd over vroegere en huidige
medische aandoeningen, ziekten, operaties, allergieën, eerdere geneesmiddelen
en ze zullen uitgebreide cognitieve tests moeten doen. Ook mogen patiënten niet
zwanger worden, een baby borstvoeding geven, een kind verwekken of sperma of
eieren doneren tijdens deelname aan deze studie en moeten ze ermee instemmen
een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

Vanuit ethische en deelnemerswervingsperspectieven kan het starten van
combinatiegeneesmiddelstudies essentieel zijn, omdat deelnemers en hun families
de behoefte hebben geuit om een medicijn te hebben dat de pathologie van
amyloïde ziekten verandert, naast het feit dat het wordt gerandomiseerd naar
een experimenteel anti-tau-medicijn (E2814) met onzeker voordeel.

Lecanemab zal naar verwachting het hersenniveau van potentieel neurotoxische Aβ-
protofibrillen en hun schadelijke effecten op neuronen verminderen, waardoor
neuronale celdood wordt beperkt, wat vervolgens kan leiden tot verbetering van
de geassocieerde cognitieve en gedragsmatige achteruitgang in AD.