Het bestuderen van het effect van crizanlizumab op de hemodynamiek van het cerebrale vaatstelsel (CBF en CVR).
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Rode-bloedcelaandoeningen
- Bloed- en lymfestelselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het effect van crizanlizumab op de cerebrale vasculaire reservecapaciteit (CVR)
Secundaire uitkomstmaten
Secundair uitkomstmaten:
1. Het effect van crizanlizumab op de cerebrale bloedstroom (CBF)
2. Het effect van crizanlizumab op de neurocognitieve functie
(verwerkingssnelheid)
3. Het effect van crizanlizumab op de kwaliteit van leven
Verkennende resultaten:
1. Bepalen van het effect van crizanlizumab op het gebruik van cerebrale
zuurstof en de zuurstofextractiefractie (CMRO2 en OEF).
2. Bepalen van het effect van crizanlizumab op cardiovasculaire biomarkers
(NTproBNP en TRV).
3. Bepalen van het effect van crizanlizumab op biomarkers van oxidatieve stress
en endotheelschade (AGE's, VWFag en VCAM-1).
4. Bepalen van het effect van crizanlizumab op neutrofiele activiteit,
pro-inflammatoire eigenschappen en oxidatieve burst-capaciteit.
5. Bepalen van het effect van crizanlizumab op de adhesie van neutrofielen aan
bloedplaatjes als maat voor de adhesie van neutrofielen.
Achtergrond van het onderzoek
Bij sikkelcelanemie (SCI) verhoogt acute anemie het risico op stille cerebrale
infarcten (SCI), ondanks een verhoogde cerebrale bloedstroom (CBF) om anemie te
compenseren. In eerder onderzoek toonden we aan dat patiënten met SCZ een
verhoogde CBF in rust hebben als gevolg van chronische vasodilatatie, ter
compensatie van de verminderde zuurstofbeschikbaarheid veroorzaakt door anemie,
vaso-occlusie en chronische ontsteking. Als resultaat van dit reeds verwijde
intracerebrale vaatstelsel is er een verminderd vermogen om CBF verder te
versterken tijdens episodes van verminderde zuurstoftoevoer als gevolg van
hypoxie, longontsteking of verlaagde bloeddruk, resulterend in cerebrale
ischemie.
Door het gebruik van Diamox zijn we in staat om de cerebrale doorbloeding
tijdelijk te verhogen, als gevolg van maximale vasodilatatie van het cerebrale
vaatstelsel. De snelheid waarmee de cerebrale bloedstroom toeneemt, wordt
vasculaire reservecapaciteit genoemd. In een eerdere studie met een cohort
volwassen sikkelcelpatiënten hebben we aangetoond dat de vasculaire
reservecapaciteit sterk verminderd is bij patiënten met sikkelcelziekte, wat
hun kwetsbare toestand met betrekking tot cerebrale ischemie bevestigt.
Crizanlizumab is een nieuw geneesmiddel dat is bestudeerd in een groot
internationaal placebogecontroleerd onderzoek, waarvan is aangetoond dat het
vaso-occlusie voorkomt in verschillende preklinische modellen door cellulaire
adhesie aan het geactiveerde endotheeloppervlak te voorkomen. Terugkerende
vaso-occlusie van de microvasculatuur is verantwoordelijk voor weefselischemie
en reperfusieletsel, resulterend in orgaanschade.
Organen waarvan is aangetoond dat ze typisch kwetsbaar zijn voor terugkerende
ischemie, zijn de hersenen, nieren, milt en botten. Omdat crizanlizumab zich
specifiek richt op de verbeterde cellulaire adhesie in de microvasculatuur,
waardoor vaso-occlusie, weefselischemie en reperfusieletsel worden voorkomen,
veronderstellen we dat crizanlizumab de cerebrale perfusie kan verbeteren.
Gezien de langzame progressie van stille beroertes bij patiënten met SCZ, zou
alleen een grote placebogecontroleerde studie met een lange follow-up nodig
zijn om uit te maken of crizanlizumab stille infarcten kan voorkomen. Daarom
zijn robuuste surrogaatmarkers van cerebrovasculaire perfusie / oxygenatie
nodig om het verbeterende effect van crizanlizumab op de cerebrale perfusie in
een kleine groep patiënten in een beperkte tijdsperiode te kunnen evalueren.
Doel van het onderzoek
Het bestuderen van het effect van crizanlizumab op de hemodynamiek van het
cerebrale vaatstelsel (CBF en CVR).
Onderzoeksopzet
Monocenter, observationeel open-label interventiestudie met crizanlizumab. In
deze studie zullen 20 volwassen patiënten met SCZ (HbSS of HbSβ0-thalassemie)
gedurende 12 maanden behandeld worden met crizanlizumab. De
onderzoeksprocedures bestaan **uit echo's, MRI- en laboratoriumbeoordelingen
die zullen worden uitgevoerd bij aanvang, 3 maanden, 6 maanden (geen MRI en
geen echo) en 12 maanden na toediening van crizanlizumab. De neurocognitieve
prestatie zal worden beoordeeld bij aanvang en 12 maanden na toediening van
crizanlizumab.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Crizanlizumab infusie gedurende 30 minuten, elke 4 weken gedurende een periode van 12 maanden
Inschatting van belasting en risico
Potentieel risico op bijwerkingen als gevolg van behandeling met crizanlizumab.
MRI is onschadelijk, Diamox-infusie is veilig gebleken bij patiënten met SCZ en
venapunctie is routine bij patiënten met SCZ. Parameters die zijn verkregen
door bloed dat in deze studie is afgenomen, zullen ook klinisch worden
gebruikt. Vermoedelijk gaat deelname gepaard met minimale lasten en risico's.
Aangezien craniale MRI niet routinematig wordt uitgevoerd bij volwassenen met
SCZ, zijn toevallige bevindingen mogelijk gunstig. De bestudeerde populatie
vertegenwoordigt de groep patiënten met de hoogste ernst van de ziekte en is
dus representatief.
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gedocumenteerd SCD-genotype (HbSS, HbSβ0-thalassemie) dat kan zijn gebaseerd
op de geschiedenis van laboratoriumtests of moet worden bevestigd door
laboratoriumtests tijdens screening.
2. Leeftijd 18 en ouder
3. Voor deelnemers die hydroxyurea (HU) gebruiken, moet de dosis HU (mg / kg)
stabiel zijn op
ten minste 90 dagen voorafgaand aan deelname en zonder de verwachte noodzaak
voor dosisaanpassingen
4. Deelnemers die, indien vrouwelijk en in de vruchtbare leeftijd, zeer
effectieve middelen gebruiken
anticonceptiemethoden vanaf het begin van de studie tot 30 dagen na de laatste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en wie, als mannen bereid zijn
barrièremethoden voor anticonceptie te gebruiken, vanaf het begin van de studie
tot 30 dagen
dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
5. De deelnemer heeft gedocumenteerde geïnformeerde toestemming of instemming
gegeven (de geïnformeerde toestemming
het formulier [ICF] moet door elke deelnemer worden gecontroleerd en
ondertekend; de wettelijke vertegenwoordiger of voogd van de deelnemer, en de
instemming van de deelnemer moet worden verkregen).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Er is geen geïnformeerde toestemming gegeven
2. Contra-indicatie voor MRI of acetazolamide
3. Vrouw die borstvoeding geeft of zwanger is.
4. Patiënten die regelmatig geplande bloedtransfusietherapie (RBC) krijgen (ook
chronische, profylactische of preventieve transfusie genoemd) of een RBC hebben
gekregen
transfusie om welke reden dan ook binnen 90 dagen voor deelname.
5. Ziekenhuisopname voor sikkelcelcrisis of andere vaso-occlusieve gebeurtenis
binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname.
6. Geschiedenis van een openlijke beroerte (gedefinieerd als een symptomatische
beroerte bevestigd door CT of MRI).
7. Hypertensie of ongecontroleerde diabetes mellitus
8. Leverfunctiestoornis gekenmerkt door alanineaminotransferase (ALT)> 4 × ULN.
9. Deelnemers met een klinisch significante bacteriële, schimmel-, parasitaire
of virale infectie die
therapie nodig hebben:
• Deelnemers met een acute bacteriële infectie waarvoor antibioticagebruik
nodig is, moeten wachten
screening / inschrijving totdat de antibioticakuur is afgerond.
• Deelnemers met bekende actieve hepatitis A, B of C
10. Ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <30
ml / min).
11. Voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan
deelname waarvoor chemotherapie en / of bestraling vereist is (met uitzondering
van lokale therapie voor niet-melanoom
maligniteit van de huid).
12. Geschiedenis van onstabiele of verslechterende hart- of longziekte binnen 6
maanden daarvoor
toestemming geven, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:
• Instabiele angina pectoris of myocardinfarct of electieve coronaire
interventie.
• Congestief hartfalen waarvoor ziekenhuisopname vereist is.
• Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën.
13. Elke aandoening die de opname van het geneesmiddel beïnvloedt, zoals een
grote operatie aan de maag of
dunne darm (voorafgaande cholecystectomie is acceptabel).
14. Deelgenomen aan een andere klinische proef van een onderzoeksmiddel (of
medisch hulpmiddel) binnen
30 dagen of 5 halfwaardetijden van de datum van geïnformeerde toestemming,
afhankelijk van welke langer is, of momenteel is
deelnemen aan een ander onderzoek van een onderzoeksmiddel (of medisch
hulpmiddel)
15. Medische, psychologische of gedragsstoornissen, die naar de mening van de
Onderzoeker, kan veilige deelname uitsluiten, interpretatie van studie
verstoren, interfereren
met naleving, of sluit geïnformeerde toestemming uit.
16. Ontvangst van erytropoëtine of andere hematopoëtische groeifactoren binnen
28 dagen na ondertekening
ICF of verwachte behoefte aan dergelijke middelen tijdens het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003601-66-NL |
| CCMO | NL74869.018.20 |