Een gerandomiseerde, dubbel-blinde, met placebo-gecontroleerde, dosis escalatie fase 1 klinische studie ter evaluatie van de veiligheid en immunogeniciteit van het recombinant hiv-1 envelop eiwit BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 Vaccin, Geadjuvanteerd, in gezonde, hiv-negatieve volwassenen

Humaan immunodeficiëntie virus (hiv) veroorzaakt een wereldwijde pandemie die
bijna 38 miljoen mensen treft en waar jaarlijks nog 1.7 miljoen nieuwe
infecties bijkomen. In 2018 zijn er naar schatting 770,000 mensen overleden aan
aids-gerelateerde ziekten. Omdat momenteel slechts 62% van de mensen met
hiv/aids toegang heeft tot antiretrovirale therapie (ART), is een beschermend
vaccin cruciaal om verdere verspreiding van hiv te voorkomen.

In proefdieren is aangetoond dat neutraliserende antistoffen bescherming bieden
tegen infectie. Daarom zou een vaccin dat deze beschermende antistoffen opwekt
tegen het hiv-envelop eiwit (Env) een grote stap zijn in het indammen van de
epidemie. Echter, de grote variabiliteit van hiv-1 is een belangrijk obstakel
in het kunnen genereren van brede bescherming. In het verloop van een hiv-1
infectie vormt zich in 20 tot 30% van de patiënten een breed neutraliserende
antistof (bNAb) respons. Deze brede respons ontstaat in verloop van tijd
vanuit een initiële neutraliserende antistof respons, gericht tegen het
zogenaamde transmitted/founder virus. In de loop van de tijd ondergaat het
transmitted/founder virus mutaties die ontstaan doordat het virus ontsnapt aan
de vroege antistof respons. Hierdoor ontstaan weer nieuwe genetische varianten
van het virus, die de verdere uitrijping van de antistoffen tot bNAbs
stimuleren. Het doel van deze studie is door middel van vaccinatie met BG505
SOSIP.GT1.1 de naïeve B cellen met een hoge affiniteit te selecteren en aan te
zetten tot bNAb productie.

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van het hiv-1 envelop eiwit BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 vaccin,
geadjuvanteerd met AS01B, in hiv-negatieve volwassenen. Het secundaire doel is
onderzoek naar de frequentie van voorkomen van een antistof respons en de
hoogte van de antistof respons gericht tegen BG505 SOSIP.GT1.1 in hiv-negatieve
volwassenen.

De studie betreft een gerandomiseerde, dubbel-blinde, met
placebo-gecontroleerde, dosis escalatie fase 1 studie. Uitkomstmaten zijn de
veiligheid, verdraagbaarheid (primair) en immunogeniciteit (secundair) van
hiv-1 envelop eiwit BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 vaccin, geadjuvanteerd met AS01B,
vergeleken met placebo, in gezonde hiv-negatieve volwassenen. De studie is een
multicentrum studie, uitgevoerd door twee centra in de Verenigde Staten van
Amerika en één centrum in Nederland.

Vrijwilligers worden opeenvolgend geïncludeerd in twee studiegroepen (lage en
hoge dosis vaccin) van 24 vrijwilligers per groep. In totaal worden de 48
vrijwilligers in deze twee groepen gerandomiseerd in een 5:1 ratio
(respectievelijk vaccinatie en placebo). Er zullen maximaal vijf vrijwilligers
extra worden geïncludeerd om een vlotte inclusie te bewerkstellingen.
Vrijwilligers die de studie verlaten, ongeacht de reden, zullen niet worden
vervangen.

De studie hanteert een dosis escalatie schema. Om te beginnen zullen alle
vrijwilligers in de lage dosis groep een eerste keer gevaccineerd worden. In de
zeven dagen volgend op deze vaccinaties wordt eerst de veiligheid en
verdraagbaarheid geëvalueerd, alvorens wordt verder gegaan met de eerste
vaccinaties in de hoge dosis groep. In het geval van een goede immuunrespons op
de eerste twee vaccinaties in de lage dosis groep, zal de derde vaccinatie in
de hoge dosis groep niet worden gegeven. Een goede immuunrespons is
gedefinieerd als: (1) het aantal epitoop specifieke geheugen B-cellen is >=3
keer toegenomen ten opzichte van de uitgangswaarden van deze zelfde individu en
(2) >= 3 standaard deviatie aan toename van de epitoop specifieke geheugen
B-cellen boven het gemiddelde van de baseline van alle deelnemers.

Vrijwilligers worden tot maximaal 70 dagen voor de eerste vaccinatie gescreend
en zullen tot en met zes maanden na de laatste vaccinatie worden gevolgd om
mogelijke late immuun-gemedieerde aandoeningen (pIMD) te kunnen detecteren.

Vrijwilligers zullen in totaal maximaal driemaal intramusculair worden
gevaccineerd. Daarnaast wordt er meermaals bloed afgenomen middels venapunctie,
wordt er maximaal driemaal een leukaferese uitgevoerd en tweemaal een axillaire
lymfeklier fijne naald aspiratie (FNA). Deze procedures zullen plaatsvinden
gedurende 23 studie contacten, over een totale periode van ongeveer 14.5
maanden (inclusief screening en negen telefonische contacten).

Vaccinatie zal plaatsvinden op maand 0, 2 en 6. Elke dosisgroep zal bestaan uit 24 vrijwilligers, in een 5:1 ratio gerandomiseerd naar actief vaccin of placebo. Indien gerandomiseerd naar het actieve vaccin krijgen vrijwilligers in de lage dosisgroep 30 μg BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 vaccin, vergeleken met 300 μg in de hoge dosisgroep. Een gelijke dosering AS01B adjuvans zal worden gebruikt voor de actieve vaccinaties in beide groepen. Tris NaCl oplosmiddel zal worden gebruikt als placebo. Het totale toe te dienen volume betreft zowel voor de actieve vaccinaties als de placebo 0.65 ml. In het geval van een goede immuunrespons op de eerste twee vaccinaties in de lage dosis groep, zal de derde vaccinatie in de hoge dosis groep niet worden gegeven. Een goede immuunrespons is gedefinieerd als: (1) het aantal epitoop specifieke geheugen B-cellen is >=3 keer toegenomen ten opzichte van de uitgangswaarden van deze zelfde individu en (2) >= 3 standaard deviatie aan toename van de epitoop specifieke geheugen B-cellen boven het gemiddelde van de baseline van alle deelnemers.

Proefpersonen zullen in totaal maximaal driemaal intramusculair worden
gevaccineerd. Daarnaast wordt er meermaals bloed afgenomen middels venapunctie,
wordt er maximaal driemaal een leukaferese uitgevoerd en tweemaal een axillaire
lymfeklier gepuncteerd (fijne naald aspiratie (FNA)). Deze procedures zullen
plaatsvinden gedurende 23 studie contacten, over een totale periode van 14.5
maanden. Dit is inclusief screening en negen telefonische contacten. De
studiebelasting en risico*s kunnen worden onderverdeeld in die in relatie tot
de studie interventie (vaccinatie) en die in relatie tot de studie procedures
en worden hieronder beschreven.

Het studie vaccin bestaat uit BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 antigeen en AS01B
adjuvans. Een good laboratory practice (GLP) toxicologie studie met BG505
SOSIP.664 gp140, geadjuvanteerd met AS01B is uitgevoerd in konijnen en toonde
geen noemenswaardige toxiciteit. Meerdere GLP toxicologie studies in konijnen
met verscheidene hiv-1 gp120 envelop eiwitten, geadjuvanteerd met AS01B, lieten
tevens geen significante toxiciteit zien. Bovenal, vroege fase klinische
studies in gezonde vrijwilligers met hiv-1 gp120 envelop eiwitten,
geadjuvanteerd met AS01B, toonden een gunstig veiligheidsprofiel. Gezien
toxicologie studies met verschillende hiv-1 gp120 monomeren en gp140 trimeren
geen belangrijke toxiciteit tonen en er tevens een gunstig veiligheidsprofiel
wordt gezien in klinische studies, is de kans op onverwachte toxiciteit in
studies met BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 laag.

De belasting en risico*s gerelateerd aan de studieprocedures hebben betrekking
op de venapuncties, lymfklier aspiraties en leukafereses op verschillende
momenten tijdens de studie. Deze studieprocedures worden beschouwd als minimaal
invasief en met een laag risico. Er is geen sprake van groepsgebondenheid of
voordeel voor de proefpersonen.