Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van COR388 HCl bij proefpersonen met de ziekte van Alzheimer

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin
de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van 2 dosisniveaus COR388 HCl
zullen worden beoordeeld bij proefpersonen met vermoedelijke ZA-dementie
volgens de criteria van het National Institute on Aging-Alzheimer*s Association
(NIA-AA) (McKhann 2011). In het onderzoek zullen ongeveer 573 over het algemeen
gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van >=55 en <=80 jaar oud worden
ingeschreven. Ingeschreven proefpersonen moeten een gedocumenteerde diagnose
van vermoedelijke ZA-dementie hebben met klinisch bewijs van progressieve
cognitieve achteruitgang in het afgelopen jaar. Klinische achteruitgang wordt
gedefinieerd als het bewijs van progressieve cognitieve achteruitgang bij
achtereenvolgende evaluaties, gebaseerd op informatie van informanten en/of
cognitieve tests in het kader van een formele neuropsychologische beoordeling
of gestandaardiseerde mentale statusonderzoeken naar vermoedelijke ZA-dementie
(McKhann 2011).

De doelstellingen van het onderzoek zijn:
• Beoordelen van de werkzaamheid van 2 dosisniveaus COR388 HCl bij
proefpersonen met de ziekte van Alzheimer (ZA); en
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van 2 dosisniveaus COR388
HCl bij proefpersonen met ZA.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin
de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van 2 dosisniveaus COR388 HCl
zullen worden beoordeeld bij proefpersonen met vermoedelijke ZA-dementie
volgens de criteria van het National Institute on Aging-Alzheimer*s Association
(NIA-AA) (McKhann 2011). In het onderzoek zullen ongeveer 573 over het algemeen
gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van *55 en *80 jaar oud worden
ingeschreven. Ingeschreven proefpersonen moeten een gedocumenteerde diagnose
van vermoedelijke ZA-dementie hebben met klinisch bewijs van progressieve
cognitieve achteruitgang in het afgelopen jaar. Klinische achteruitgang wordt
gedefinieerd als het bewijs van progressieve cognitieve achteruitgang bij
achtereenvolgende evaluaties, gebaseerd op informatie van informanten en/of
cognitieve tests in het kader van een formele neuropsychologische beoordeling
of gestandaardiseerde mentale statusonderzoeken naar vermoedelijke ZA-dementie
(McKhann 2011). De proefpersoon mag geen andere aandoeningen of afwijkingen op
een hersenscan hebben die de symptomen van dementie zouden kunnen verklaren.
Bij alle proefpersonen worden lumbaalpuncties (LP*s) uitgevoerd bij baseline
(Visite 2) en bij het einde van de behandeling week 48 (Visite 10) of
vroegtijdige beëindigingsvisite (VB). Cerebrospinaal vocht (CSV) wordt getest
voor meting van bacterieel DNA (Pg) met behulp van een kwantitatieve
polymerasekettingreactie (qPCR), biomarkers van ZA en gingipain-activiteit.
Speeksel en bloed worden geanalyseerd op biomarkers van ZA en
neuro-inflammatie, alsmede op de aanwezigheid van bacterieel
desoxyribonucleïnezuur (DNA) van Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis [Pg])
met behulp van qPCR.
Een subgroep van centra wordt geselecteerd om proefpersonen naast ZA ook te
monitoren op klinisch bewijs van periodontitis. Er wordt een mondonderzoek
uitgevoerd door een onderzoekstandarts/-mondhygiënist in deze centra om de
aanwezigheid van klinisch bewijs voor periodontitis bij de screening en in week
24 en 48 te beoordelen. In deze centra worden subgingivale plaque (SGP) en
uitstrijkjes van buccale cellen verzameld en geanalyseerd op metingen van
biomarkers die worden geassocieerd met DNA, eiwitten en ontsteking gerelateerd
aan P. gingivalis.
Door de aard van ZA moeten proefpersonen vóór hun inschrijving in het onderzoek
een primaire verzorger aanwijzen die de proefpersoon tijdens deelname aan het
onderzoek zal bijstaan. De primaire verzorger moet een geïnformeerde
toestemming voor verzorgers ondertekenen.
De veiligheid van onderzoeksdeelnemers wordt tijdens het hele verloop van het
onderzoek geëvalueerd middels herhaalde lichamelijke onderzoeken, controles van
de vitale functies, laboratoriumtesten voor de veiligheid,
12-afleidingen-elektrocardiogrammen (ECG*s), de Columbia-Suicide Severity
Rating Scale (C SSRS), magnetische kernspinresonantie (MRI-scans) en
beoordelingen van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE*s) .
Tijdens het onderzoek worden er ook periodieke veiligheidscontroles uitgevoerd.
Naar aanleiding van de vergadering van het Data Monitoring Committee (DMC) op
16 november 2020 is er een verhoging van de monitoring van de leverveiligheid
geïmplementeerd, waardoor de frequentie van
veiligheidslabanalietenverzamelingen wordt verhoogd (zie table 1, tijdschema
voor de geplande evaluaties).
Het onderzoek bestaat uit 3 fasen: een screeningsfase van maximaal 6 weken, een
behandelingsfase van maximaal 48 weken en een follow-upfase voor de veiligheid
van 6 weken. Er kan na 24 weken behandeling voor de belangrijkste
uitkomstmetingen een tussentijdse analyse worden uitgevoerd om de
steekproefgrootte te herbeoordelen en de werkzaamheid te evalueren.
Screening
Tijdens de screeningsfase wordt de geschiktheid van proefpersonen bevestigd aan
de hand van het schema van beoordelingen in dit protocol. De Mini-Mental State
Examination (MMSE) wordt uitgevoerd door een getrainde beoordelaar om het
niveau van cognitieve beperking te beoordelen. De MMSE wordt zo vroeg mogelijk
in de screeningsfase uitgevoerd. Bij proefpersonen met een MMSE-score van 12
t/m 24 zullen de overige screeningsprocedures worden uitgevoerd of gepland. Bij
alle proefpersonen wordt tijdens de screening een MRI-scan (magnetische
kernspinresonantie) van de hersenen gemaakt, behalve bij patiënten met een
absolute contra-indicatie voor een MRI-scan. Bij deze patiënten kan in plaats
daarvan een CT-scan (computertomografie) van de hersenen worden uitgevoerd. De
screeningsprocedures kunnen indien nodig op meerdere dagen worden uitgevoerd,
waarbij de meer invasieve procedures na voltooiing van de minder invasieve
screeningsprocedures worden uitgevoerd. Van een mislukte screening is sprake
bij proefpersonen die de geïnformeerde toestemming ondertekenen, maar die niet
in aanmerking komen voor het onderzoek of die zich vóór de randomisatie
terugtrekken uit het onderzoek. Een proefpersoon kan opnieuw worden gescreend
als de hoofdonderzoeker denkt dat de proefpersoon na herscreening geschikt voor
het onderzoek kan worden bevonden en als de medisch toezichthouder daarmee
instemt.
Behandelingsfase
Proefpersonen die aan alle geschiktheidscriteria voldoen, gaan naar de
behandelingsfase en worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 voor de
tweemaal daagse ontvangst van 40 mg COR388 HCl, 80 mg COR388 HCl of placebo. De
randomisatie wordt gestratificeerd op de baseline-MMSE (MMSE >= 12 en <= 18, en
MMSE >= 19 en <= 24) en apolipoproteïne E (ApoE4-positief ofwel homozygoot of
heterozygoot vs. alle andere) genotype om een evenwichtige verdeling van lichte
en matige ZA en een evenwichtige verdeling van ApoE4-proefpersonen in de
behandelingsgroepen te waarborgen. Proefpersonen krijgen de aan hen toegewezen
geblindeerde onderzoeksbehandeling gedurende maximaal 48 weken tweemaal per dag
via de mond toegediend en komen op regelmatige tijdstippen naar het
onderzoekscentrum voor geplande beoordelingen van de werkzaamheid en
veiligheid. Tijdens bepaalde bezoeken worden er bloedmonsters voor
farmacokinetisch onderzoek en biomarkeronderzoek afgenomen. Baseline LP wordt
voor de eerste dosis van studiemedicatie uitgevoerd en aan het eind van de
behandelingsfase wordt er nacontrole-LP uitgevoerd. Proefpersonen blijven het
onderzoeksgeneesmiddel gedurende 48 weken ontvangen, tenzij de onderzoeker
oordeelt dat de behandeling van een bepaalde proefpersoon om veiligheids- of
verdraagbaarheidsredenen moet worden stopgezet of onderbroken, de proefpersoon
zijn/haar toestemming intrekt of de sponsor beslist het onderzoek stop te
zetten.
Follow-upfase voor de veiligheid
Proefpersonen worden na het voltooien van de onderzoeksbehandeling gedurende
een periode van 6 weken verder in het kader van het onderzoek gemonitord en
krijgen een telefoongesprek ter beoordeling van de veiligheid in week 49 en 51
en keren terug voor het follow-upbezoek voor de veiligheid (week 54).
Voor proefpersonen die het onderzoek vroegtijdig stopzetten, worden de
procedures aan het einde van het onderzoek (week 48) uitgevoerd en
proefpersonen worden aangemoedigd om 6 weken later terug te komen naar het
ziekenhuis voor het follow-upbezoek voor de veiligheid. Telefoongesprekken
worden uitgevoerd ter beoordeling van de veiligheid in week 1 en week 3 nadat
de procedures aan het einde van het onderzoek zijn uitgevoerd.

Geschikte proefpersonen worden in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar ontvangst van een van de volgende behandelingen: • 80 mg COR388 HCl, tweemaal daags (b.i.d.) • 40 mg COR388 HCl, b.i.d., of • placebo, b.i.d.

Bijwerkingen van COR388
Het onderzoeksgeneesmiddel bevindt zich in de testfase en kan dus ongewenste
effecten (bijwerkingen) hebben die op dit moment niet bekend zijn. Net zoals
bij elk nieuw geneesmiddel bestaat er een kans op het optreden van onverwachte
ongewenste effecten. Bijna alle geneesmiddelen, zowel oud als nieuw, kunnen
ernstige reacties veroorzaken. In eerdere klinische onderzoeken naar COR388
bij mensen kregen proefpersonen COR388 in doses tot 250 mg. Het
onderzoeksgeneesmiddel werd goed verdragen en had een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel zonder bewijs van eventuele klinisch significante ongewenste
of ernstige reacties. Tijdens 2 eerdere klinische onderzoeken naar COR388 bij
mensen werden geen ernstige ongewenste voorvallen gemeld die verband hielden
met de COR388-behandeling.
Wanneer u wordt behandeld met COR388 kunt u echter de volgende lichte tot
matige bijwerkingen ervaren:
• Duizeligheid
• Hoofdpijn
• Misselijkheid
• Diarree

Bij circa 10% van de patiënten in het onderzoek werden afwijkende bloedwaarden
van de lever waargenomen die meestal na verloop van tijd weer normaliseerden of
verbeterden. Er bestaat echter een heel kleine kans dat u leverletsel of -falen
ervaart. Hoewel er een mogelijke trend van verhoogde transaminase werd
vastgesteld, zijn er tot op heden geen gevallen gemeld van blijvend leverletsel
of -falen. Uw onderzoeksarts houdt u in de gaten voor tekens van leverschade of
leverletsel.
Bel uw arts onmiddellijk als u last krijgt van een van de volgende symptomen:
• Verlies van eetlust
• Misselijkheid
• Braken
• Koorts
• Zwakte
• Vermoeidheid
• Buikpijn
• Gevoeligheid
• Jeuk
• Geel worden van de huid of ogen
• Lichtgekleurde ontlasting
• Donkergekleurde urine

Risico's van de placebo
Als u in de groep zit die de placebo (de medisch inactieve stof) krijgt, kan
het zijn dat uw symptomen niet verbeteren of zelfs slechter worden.
Allergische reacties
Net zoals bij het gebruik van andere geneesmiddelen, is er een kans op een
allergische reactie. Als u een zeer ernstige allergische reactie heeft, loopt
u mogelijk het risico om te overlijden. De symptomen van een allergische
reactie zijn o.a. jeukende uitslag (netelroos) en zwelling van de keel waardoor
het ademhalen wordt bemoeilijkt.
Zoek onmiddellijk medische hulp en vertel het de onderzoeksarts of het
onderzoekspersoneel als u tijdens het onderzoek één of meer van deze symptomen
of andere bijwerkingen heeft.
U kunt tijdens de procedures in dit onderzoek extra ongemakken ervaren. Deze
worden beschreven in Bijlage 2.

Risico's voor een ongeboren kind
Vrouwen
U mag niet aan dit onderzoek deelnemen als u borstvoeding geeft, zwanger bent,
denkt dat u zwanger bent of zwanger probeert te worden. Als u zwanger bent of
borstvoeding geeft, kunnen er risico's voor u en de baby zijn die op dit moment
nog onbekend zijn. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, worden tijdens het
onderzoek zwangerschapstesten uitgevoerd.
Om aan dit wetenschappelijk onderzoek te kunnen meedoen, moet u maatregelen
nemen om niet zwanger te worden. U mag geen heteroseksuele
geslachtsgemeenschap hebben, tenzij u één van de volgende hoog efficiënte
anticonceptiemethoden gebruikt (die aanvaardbaar is voor u, de onderzoeksarts
en de opdrachtgever) om zwangerschap gedurende dit wetenschappelijk onderzoek
te voorkomen:
• Chirurgische sterilisatie (bijv. hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of
tubaligatie) die ten minste 6 maanden geleden is uitgevoerd.
• Het gebruik van een hormonale anticonceptie dubbele barrièremethode voor
anticonceptie (bijv. een spiraaltje plus een condoom) of volledig onthouding
vanaf 30 dagen vóór uw eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met
30 dagen na uw laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Het is belangrijk dat u het de onderzoeksarts onmiddellijk vertelt als u
tijdens uw deelname aan het wetenschappelijk onderzoek zwanger wordt of denkt
dat u zwanger zou kunnen zijn. Als dit gebeurt, zal de onderzoeksarts met u
bespreken wat u moet doen.
Mannen
COR388 zou schadelijk kunnen zijn voor een ongeboren kind. U mag geen
heteroseksuele geslachtsgemeenschap hebben met een vrouw die mogelijk nog
zwanger kan wordenhebben of u moet uw partner informeren over uw deelname aan
het onderzoek. Als u geen vasectomie heeft ondergaan en heeft heteroseksuele
geslachtsgemeenschap met een vrouw die mogelijk nog zwanger kan worden, moet u
anticonceptie (barrièremethode of ware onthouding) gebruiken vanaf 30 dagen
vóór uw eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met 90 dagen na uw
laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Uw partner moet dan eveneens een
effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
Als u denkt dat uw partner zwanger is geworden, moet u dit in overleg met uw
partner onmiddellijk aan de onderzoeksarts vertellen.
Onbekende risico's
Er kunnen risico's voor u zijn die op dit moment niet bekend zijn of niet
kunnen worden voorspeld.
Uw aandoening kan erger worden, gelijk blijven, of verbeteren als gevolg van uw
deelname aan dit wetenschappelijk onderzoek.
Vertel de onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel over alle problemen,
aandoeningen of verwondingen die u tijdens het onderzoek ervaart, zelfs als u
denkt dat ze niets te maken hebben met uw deelname aan dit onderzoek.
Het kan zijn dat u bijwerkingen of problemen heeft die niet in dit formulier
worden genoemd. Sommige bijwerkingen zijn mogelijk nog niet bekend. Er kunnen
bij u nieuwe bijwerkingen optreden. Stel de onderzoeksarts of het
onderzoekspersoneel direct op de hoogte als zich problemen voordoen.
In het geval van incidentele bevindingen (bijvoorbeeld van klinische testen of
genetische analyse) die zouden kunnen bijdragen aan de preventie, het
bevestigen, en het behandelen van een bestaande ziekte, of een ziekte die in de
toekomst kan worden verwacht, kunt u ervoor kiezen om (a) direct te worden
geïnformeerd over deze bevindingen; (b) niet te worden geïnformeerd over de
bevindingen, als u dat wilt; of (c) de beslissing over te laten aan uw
behandelend arts (zie de toestemmingsverklaring).

Misschien ondervindt u een voordeel van deelname aan dit onderzoek, maar zeker
is dat niet. Het is mogelijk dat uw toestand beter wordt, hetzelfde blijft of
slechter wordt. Als u aan dit onderzoek meedoet, kunnen andere mensen met de
ziekte van Alzheimer mogelijk worden geholpen door de resultaten van dit
onderzoek.