Evalueren van het effect van sonlicromanol op de ernst van motorische symptomen bij kinderen met genetisch bevestigde mitochondriale aandoeningen die oxidatieve fosforylering beïnvloeden gedurende een behandelingsperiode van 6 maanden met behulp van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Congenitale en erfelijke aandoeningen NEG
- Neurologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Aandoening
Mitochondriële aandoeningen
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering t.o.v. baseline (gemeten op dag 1 vóór toediening) in de Gross
Motor Function Measure -88 (GMFM-88).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
Veranderingen t.o.v. baseline (uitgangswaarde, gemeten op dag 1 vóór
toediening) van:
1. 9-gaats pintest
2. 10 meter lopen test
3. Modified Tardieu-schaal voor spasticiteit
4. Barry-Albright Dystonia-schaal (BAD)
5. Schaal voor de beoordeling van ataxie (SARA)
6. Pediatrische evaluatie van invaliditeit (computer adaptieve test) (PEDI-CAT)
7. International Pediatric Mitochondrial Disease Scale (IPMDS) (totaal en voor
elk domein en afzonderlijk item).
8. Zarit-22 Burden schaal
9. NeuroQL-SF
10. Door de arts gescoorde globale indruk van verandering (7-punts
Likert-schaal)
11. Patiënt / verzorger scoorde globale indruk van verandering (7-punts
Likert-schaal)
12. Patiënt / verzorger scoorde de indruk van verandering op door de patiënt
geïdentificeerde 3 meest vervelende symptomen veroorzaakt door mitochondriale
ziekte (7-punts Likert-schaal)
13. Groei en gewicht
Andere eindpunten:
14. Percentage responders op de door de arts gescoorde en de patiënt /
verzorger scoorde een globale indruk van verandering (gedefinieerd als
patiënten met enige verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde)
15. Farmacokinetische eindpunten (Tmax, Cmax, Cdal, AUCinf, AUCtau, T1 / 2 en
CL / F)
16. Veiligheids- / tolerantie-eindpunten (TEAE's, verandering ten opzichte van
baseline in vitale functies (SBP, DBP, PR), ECG- en laboratoriumparameters)
17. Metabolomica en biomarkers in plasma en urine
18. Algehele motaliteit
19. Eindpunten van smakelijkheid / aanvaardbaarheid van de studiemedicatie:
zelfrapportageschalen voor kinderen; ouderrapport
20. EQ-5D-Y (proxyversie 1), Health Utilities Index (HUI)
Achtergrond van het onderzoek
Mitochondriale ziekten (MD) zijn zeldzame, progressieve, multi-systeem, vaak
vroeg beginnende en fatale aandoeningen die zowel kinderen als volwassenen
treffen. Ondanks vooruitgang in het begrip van mitochondriale aandoeningen,
zijn de behandelingsopties uiterst beperkt en tot op heden grotendeels
ondersteunend. Daarom is er dringend behoefte aan nieuwe behandelingen.
Sonlicromanol (KH176) is een oraal klein molecuul in ontwikkeling voor de
behandeling van deze aandoeningen. De huidige studie onderzoekt de
farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van sonlicromanol bij kinderen
(vanaf de geboorte tot 17 jaar) met een genetisch bevestigde mitochondriale
ziekte waarvan bekend is dat het gendefect een of meer oxidatieve
fosforyleringsenzymen negatief beïnvloedt en die lijden aan motorische
symptomen.
Doel van het onderzoek
Evalueren van het effect van sonlicromanol op de ernst van motorische symptomen
bij kinderen met genetisch bevestigde mitochondriale aandoeningen die
oxidatieve fosforylering beïnvloeden gedurende een behandelingsperiode van 6
maanden met behulp van de Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88).
Onderzoeksopzet
De eerste fase van de studie is een adaptieve PK-studie met een
behandelingsduur van 4 dagen (naar verwachte steady state bij de meeste
proefpersonen) in de volgende leeftijdsgroepen: geboorte - 1 jaar, 1-2 jaar,
2-6 jaar, 6-12 jaar en 12 jaar- 17 jaar. Een leeftijdsgroep moet ten minste 3
proefpersonen bevatten voordat deze wordt geanalyseerd. De proefpersonen zullen
4 dagen open-label sonlicromanol oraal innemen in de verwachte dosis voor
volwassenen. Na voltooiing van de inschrijving in een leeftijdsgroep, zullen de
farmacokinetische gegevens van die leeftijdsgroep worden geanalyseerd om de
pediatrische equivalente dosis voor volwassenen te bevestigen die daarna in de
tweede fase van het onderzoek zal worden gebruikt. Oudere leeftijdsgroepen
zullen eerder worden onderzocht dan jongere leeftijdsgroepen.
In de tweede fase worden de proefpersonen gerandomiseerd (per leeftijdsgroep)
over 2 groepen. Groep 1 krijgt gedurende 24 weken tweemaal daags oraal een
dosis sonlicromanol in de pediatrische equivalente dosis. Groep 2 krijgt
gedurende 24 weken tweemaal daags een placebo. Een laatste vervolgbezoek is
gepland 2 weken na de inname van de laatste dosis van de behandelperiode.
Duur van deelname van proefpersonen:
De totale duur van het onderzoek voor in aanmerking komende proefpersoon wordt
geschat op ongeveer 7 maanden, bestaande uit maximaal 4 weken screening, 27
weken (6 maanden) behandeling en 2 weken follow-up na de behandeling.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De interventie bestaat uit een behandeling met sonlicromanol in een pediatrische equivalente orale dosis (PED) gedurende 4 dagen en vervolgens sonlicromanol in pediatrische equivalente orale dosis of placebo tweemaal daags gedurende 26 weken. Volgens Physiologically Based Pharmaciokinetics Modeling (PBPK-modellering) zullen de hierbeneden aangegeven doses per leeftijdsgroep naar verwachting resulteren in vergelijkbare exposure in volwassenen met een mitochondriale ziekte, gedoseerd met 100 mg BID. Populatiedosis (mg) Pasgeborenen (0-28 dagen) 2 Baby's (1-2,5 maanden) 4 Baby's (2,5-12 maanden) 12 Peuters (1-2 jaar) 23 Jonge kinderen (2-6 jaar) 33 Kinderen van middelbare leeftijd (6-12 jaar) 55 Adolescenten (12-17 jaar) 80 De dosis kan in elke leeftijdsgroep waar nodig worden gewijzigd op basis van de resultaten van de adaptieve farmacokinetische studie (voorafgaand aan de dubbelblinde behandelingsperiode.
Inschatting van belasting en risico
Risico's verbonden aan de deelname aan deze studie zijn de mogelijkheid op
ongunstige reacties op de studiemedicatie, gelijktijdige medicatie, invasieve
onderzoeksprocedures zoals bloedafnames en de risico's gerelateerd aan het
ondergaan van de verschillende studie-procedures zoals de ECG/ registraties.
Aan de uitvoer van de verschillende testen/vragenlijsten zijn geen risico's
verbonden. De deelnemer kan zich echter tijdens de testen gefrustreerd voelen
en de testen kunnen progressie (verergering) van de ziekte aantonen, wat
verontrustend kan zijn. De meest voorkomende adverse events geassocieerd aan
sonlicromanol, waargenomen in klinische studies, zijn abnormale hartslag en in
zeer hoge doses (met plasmaconcentraties 10-20 keer hoger dan beoogd in deze
studie) duizeligheid, een vreemd gevoel rond de mond (bijvoorbeeld tinteling
gevoel, gevoelloosheid) en QTc interval verlenging. Toediening van equivalenten
van de in dit onderzoek gebruikte dosering en daarmee beoogde
plasmaconcentraties was in eerdere onderzoeken over het algemeen veilig en werd
goed verdragen. Verwacht wordt dat deze studie de patiëntenpopulatie van deze
mitochondriale aandoeningen ten goede zal komen door de ontwikkeling van een
nieuwe therapie te bevorderen en meer informatie te verstrekken aan mensen die
potentiële behandelingen voor mitochondriale ziekten onderzoeken.
Publiek
Philips van Leydenlaan 15
Nijmegen 6525EX
NL
Wetenschappelijk
Philips van Leydenlaan 15
Nijmegen 6525EX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd tussen 0 maanden en 17 jaar
2. Genetisch bevestigde mitochondriale ziekte, waarvan bekend is dat het
gendefect een of meer oxidatieve fosforyleringsysteemenzymen negatief
beïnvloedt, en die lijden aan motorische symptomen, op basis van het oordeel
van de onderzoeker.
3. Abnormale grove motoriek en / of aanwezigheid van ten minste één klinisch
significant motorisch symptoom (hypotonie, spierzwakte, ataxie, dystonie,
chorea en / of spasticiteit) op basis van het oordeel van de onderzoeker
4. Vóór in de adaptieve PK-fase en vóór randomisatie naar de dubbelblinde,
placebogecontroleerde fase: GMFM-88 Totaalscore <=96%
5. Vóór inclusie in de adaptieve PK-fase en vóór randomisatie naar de
dubbelblinde, placebogecontroleerde fase: IMPDS-score >= 10
6. Stabiele ziektesymptomen sinds het vorige routine controlebezoek (consistent
met een score van *stabiel* op het item *ziekteverloop sinds vorige IPMDS* van
de IPMDS) naar de mening van de onderzoeker.
7. Schriftelijke geïnformeerde (patiënt / ouder / verzorger) toestemming, in
staat en bereid om te voldoen aan de studievereisten van het studieprotocol.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om zeer effectieve
anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de hele studie, d.w.z.
gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende) orale, intra vaginale of
transdermale hormonale anticonceptie die gepaard gaat met remming van de
eisprong; orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptie met
alleen progestageen geassocieerd met remming van ovulatie; gebruik van een
spiraaltje; een intra-uterien hormoonafgiftesysteem, bilaterale
eileidersocclusie en vasectomie van de partner. Elke hormonale
anticonceptiemethode moet worden aangevuld met een barrièremethode (bij
voorkeur mannencondoom). Vasectomie-partner wordt beschouwd als een zeer
effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele
partner van de patiënt is en dat de vasectomie-partner een medische beoordeling
van het chirurgische succes heeft ontvangen. Seksuele onthouding wordt alleen
als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als het
afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die aan de
studiebehandelingen is verbonden. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding
moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de
geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke
onthouding (bijv. Kalender-, ovulatie-, symptothermische,
post-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen aanvaardbare
anticonceptiemethoden.
Opmerking 1: Natuurlijke methoden voor gezinsplanning, vrouwencondoom,
cervicale kap of pessarium worden in de context van dit onderzoek niet als
adequate anticonceptiemethoden beschouwd.
Opmerking 2: Om als niet in de vruchtbare leeftijd te worden beschouwd, moeten
potentiële vrouwelijke proefpersonen gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand
aan de screening operatief zijn gesteriliseerd (bilaterale tubaligatie,
hysterectomie of bilaterale ovariëctomie).
Opmerking 3: KH176 is niet-genotoxisch gebleken, beoordeeld op basis van de
Ames-test, Chromosomale Aberratie-test en in vivo Micronucleus-test. Bovendien
is een aanzienlijke systemische blootstelling van de blootstelling aan (~ 2,5
ml) sperma uiterst onwaarschijnlijk. Echter, totdat reproductie toxicologische
onderzoeken hebben bevestigd dat KH176 de normale reproductie bij volwassen
mannetjes en vrouwtjes niet nadelig beïnvloedt en ook ontwikkelingstoxiciteit
bij de nakomelingen veroorzaakt, moeten de volgende anticonceptiemaatregelen in
acht worden genomen:
• mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd
moeten bereid zijn condooms te gebruiken tijdens het hele onderzoek.
• vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd van mannelijke proefpersonen
moeten bereid zijn om geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het
hele onderzoek, dwz een hormonale anticonceptiemethode (pil, vaginale ring,
pleister, implantaat, injecteerbaar, hormoonmedicijn spiraaltje) of een
spiraaltje.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Operatie van het maagdarmkanaal met verwijdering van maag, twaalfvingerige
darm of jejunum die de absorptie kunnen verstoren. Voeding via een
gastrostomiesonde is echter toegestaan.
2. Behandeling met onderzoeksmedicatie binnen 3 maanden of 5 maal de
halfwaardetijd van het onderzoeksproduct (welke van de twee het langst is)
voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.
3. Klinisch relevante cardiovasculaire aandoeningen of risicofactoren voor
aritmie:
a. Abnormaal ECG (inclusief QTcF die het 95e percentiel overschrijdt voor het
leeftijds- en geslachtsafhankelijke QTc-interval (https://www.qtcalculator.org)
en / of abnormale structuur van functionele 2D ECHO
b. Systolische bloeddruk (SBP) boven het 95e percentiel voor het geslacht,
leeftijdsgroep en lengtepercentiel bij screening of baseline bij enkelvoudige
meting
c. Geschiedenis van acuut of chronisch hartfalen, (familie) geschiedenis van
onverklaarde syncope of aangeboren lang en kort QT-syndroom of plotseling
overlijden
d. Hyperkaliëmie of hypokaliëmie; hypomagnesiëmie of hypermagnesiëmie;
hypocalciëmie of hypercalciëmie (normale laboratoriumwaarden; te beoordelen
door investeerder)
4. Klinisch relevante abnormale laboratoriumresultaten:
a. Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT)> 3 keer
de bovengrens van normaal (ULN), of bilirubine> 3 x ULN. Als een patiënt ASAT
of ALAT> 3 x ULN maar <3,5 x ULN heeft, is herbeoordeling naar goeddunken van
de onderzoeker toegestaan.
b. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid onder leeftijdsgeschikte limieten
(volgens de formule: 40,9 * ((1,8 / Cystatine C) 0,93):
<2 maanden: <25 ml / min / 1,73 m2
2 maanden tot 1 jaar: <35 ml / min / 1,73 m2
> 1 jaar: <60 ml / min / 1,73 m2
c. Alle andere klinisch relevante parameters bij screening of baseline zoals
beoordeeld door de onderzoeker.
5. Geschiedenis van overgevoeligheid of eigenaardigheid voor een van de
componenten van de onderzoeksmedicatie.
6. Medische geschiedenis van drugsmisbruik (illegale drugs zoals cannabinoïden,
amfetaminen, cocaïne, opiaten of problematisch gebruik van voorgeschreven
medicijnen zoals benzodiazepines, opiaten).
7. Het gebruik van een van de volgende medicatie en / of supplementen binnen 4
weken of 5 keer de halfwaardetijd (welke van de twee het langst is) voorafgaand
aan de eerste dosering van de studiemedicatie:
een. (multi) vitamines, co-enzym Q10, vitamine E, riboflavine en
antioxidantensupplementen (inclusief, maar niet beperkt tot idebenone /
EPI-743, mitoQ); tenzij stabiel gedurende ten minste één maand vóór de eerste
dosering en stabiel blijft gedurende de studie.
b. elke medicatie die de mitochondriale werking negatief beïnvloedt (inclusief
maar niet beperkt tot valproïnezuur, glitazonen, statines, antivirale middelen,
amiodaron en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)), tenzij
stabiel gedurende ten minste een maand voor de eerste dosering en blijft
stabiel gedurende de studie.
Opmerking: mitoQ en alle medicatie die de mitochondriale werking negatief
beïnvloedt zijn toegestaan, zolang de dosis stabiel is geweest gedurende ten
minste één maand voorafgaand aan de eerste dosering en stabiel blijft gedurende
de studie.
c. alle sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-remmers (alle *conazolen-
antischimmelmiddelen*, antivirale middelen tegen hiv, grapefruit).
d. sterke CYP3A4-inductoren (inclusief antivirale middelen tegen HIV,
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid,
pioglitazon, troglitazon).
e. elk medicijn waarvan bekend is dat het de cardiale repolarisatie beïnvloedt,
tenzij het QTc-interval bij screening normaal is tijdens een stabiele
behandeling gedurende een periode van twee weken, of 5 halfwaardetijden van het
medicijn en zijn belangrijkste metaboliet (en), afhankelijk van welke periode
het kortst is (alle antipsychotica, verschillende antidepressiva: nor /
amytriptyline, fluoxetine, anti-emetica: domperidon (Motilium®), granisetron,
ondansetron).
f. elke medicatie die wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 met een smalle
therapeutische breedte.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003124-16-NL |
| CCMO | NL75221.091.20 |