Open-label onderzoek met enkelvoudige oplopende dosis ter beoordeling van de veiligheid, verdraagzaamheid en werkzaamheid van EDIT-101 bij volwassen en minderjarige deelnemers met Leber congenitale amaurosis type 10 (LCA10), met centrosomale proteïne 290 (CEP290) gerelateerde netvliesdegeneratie veroorzaakt door een samengestelde heterozygote of homozygote mutatie waarbij c.2991+1655A>G in intron 26 (IVS26) van het CEP290-gen ('LCA10-IVS26') betrokken is

LCA10-IVS26-gerelateerde retinale degeneratie is een uiterst zeldzame en
ernstig invaliderende ziekte, die gewoonlijk vroeg in de kindertijd opduikt en
resulteert in aanzienlijk verlies van het gezichtsvermogen. Er zijn momenteel
geen goedgekeurde behandelingen voor LCA10-IVS26. EDIT-101 (chemische naam:
AAV5-CEP290gRNA323 / 64-GRK1-SaCas9) is een nieuw genbewerkingsproduct dat is
ontworpen om de mutatie op het CEP290-gen te elimineren die resulteert in de
retinale degeneratie die LCA10-IVS26 definieert. In-vitro-onderzoeken en
voorlopige resultaten van een eerste studie bij mensen van het
onderzoeksproduct QR-110 (www.clinicaltrials.gov NCT03140969) suggereren dat de
cellulaire en functionele veranderingen die worden geïnduceerd bij patiënten
met congenitale amaurose type 10 (LCA10) van Leber, reversibel kunnen zijn. na
een behandeling die de niveaus van het centrosomale proteïne 290 (CEP290)
proteïne verhoogt. Als zodanig heeft EDIT-101 het potentieel om de visuele
functie bij deze patiënten te verbeteren.

Primair
-Om de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele dosis EDIT-101 te
evalueren bij toediening aan deelnemers met LCA10-IVS26-mutatie

Ondergeschikt
-Om verschillende doses EDIT-101 te evalueren voor daaropvolgende klinische
evaluatie
-Om de werkzaamheid van een enkele dosis EDIT-101 te evalueren op:
* Visuele functienavigatie (Ora-VNC)
* Gezichtsscherpte
* Pupillometrie
* Oculomotorische controle en instabiliteit (OCI)
* Drempelwaarde voor volledige lichtgevoeligheid (FST)
* OKT
* Contrastgevoeligheid
* Microperimetrie
* Kinetische perimetrie
* Kleurenzicht
* QoL

Verkennend
-Om een **immuunrespons op EDIT-101 te evalueren
-Virale uitscheiding in bloed, neusslijmvlies, sperma en tranen evalueren
-Fundus autofluorescentie (FAF en NIRAF)

Dit is een open-label studie met enkelvoudige oplopende dosis van EDIT-101 bij
volwassen en pediatrische (dwz in de leeftijd van 3 tot 17 jaar) deelnemers met
LCA10-IVS26. Ongeveer 18 deelnemers zullen worden ingeschreven in maximaal 5
cohorten om tot 3 dosisniveaus van EDIT-101 in deze studie te evalueren.
Deelnemers zullen een enkele studie-interventiebehandeling (EDIT-101) krijgen
die wordt toegediend, na vitrectomie via subretinale injectie) in één oog (het
studie-oog). Het studieoog wordt bepaald bij screening: als beide ogen voldoen
aan de geschiktheidscriteria, wordt het oog met de slechtste gezichtsscherpte
gekozen als het studieoog. Deelnemers worden gedurende 3 jaar gevolgd op
studie, waarna hun toestemming wordt gevraagd voor deelname aan een
vervolgonderzoek op lange termijn voor nog eens 12 jaar.
Toediening (via subretinale injectiechirurgie) van EDIT-101 zal plaatsvinden op
studieplekken die door de sponsor zijn geselecteerd op basis van hun geschikte
chirurgische faciliteiten en hun expertise in het uitvoeren van de
noodzakelijke retinale chirurgie.
Dosisescalatie en cohortprogressie worden bepaald door de sponsor, de
onderzoekers en een onafhankelijke datamonitoringscommissie (IDMC).

Deelnemers krijgen een enkele studie-interventiebehandeling (EDIT-101 toegediend, na vitrectomie, via subretinale injectie) in één oog (het studie-oog). Het studieoog wordt bepaald bij screening: als beide ogen voldoen aan de geschiktheidscriteria, wordt het oog met de slechtste gezichtsscherpte gekozen als het studieoog.

Het onderzoek omvat in totaal 20 bezoeken en zal 3 jaar duren. Van
proefpersonen wordt verwacht dat ze procedures / beoordelingen ondergaan zoals
beschreven in paragraaf 1.3 van het studieprotocol, waaronder: lichamelijk
onderzoek, vitale functies, demografische en medische geschiedenis; ECG; Bloed-
en urinetests (inclusief screening op geneesmiddelen voor urine); Invullen van
vragenlijst en beantwoorden van vragen van het studieteam; Zwangerschapstests
bij vrouwen die zwanger kunnen worden; Vrouwelijke patiënten: borstvoeding is
niet toegestaan.

Risico's van het onderzoeksgeneesmiddel
- Er is een theoretisch risico dat het onderzoeksgeneesmiddel zich kan
verspreiden naar andere delen van het lichaam van de patiënt. Als het
onderzoeksgeneesmiddel zich zou verspreiden naar andere delen van uw lichaam,
is het mogelijk dat ze een systemische reactie krijgen (ongemak door het hele
lichaam). Dierstudies met andere AAV-onderzoeksbehandelingen toonden aan dat
het risico op verspreiding zeer laag was en dat algemeen ongemak in het lichaam
mild zou zijn en slechts een korte tijd zou duren als het gebeurt.
- Er is ook een theoretisch risico dat het onderzoeksgeneesmiddel veranderingen
in de genen van de patiënt kan veroorzaken op plaatsen buiten het CEP290-gen.
Dit kan schade toebrengen aan de genen in hun netvlies of andere delen van hun
lichaam. Dit type schade werd niet gezien in laboratoriumonderzoeken die werden
uitgevoerd ter voorbereiding op deze klinische proef. In die onderzoeken leek
het onderzoeksgeneesmiddel geen ongewenste veranderingen in de genen van
menselijke cellen aan te brengen. Aangezien het onderzoeksgeneesmiddel
permanent in het netvlies blijft, kan er een klein risico zijn op ongewenste
veranderingen in de genen van de patiënt die in de loop van de tijd kunnen
optreden. In de meeste gevallen zouden dergelijke ongewenste genveranderingen
geen medische problemen veroorzaken in de behandelde delen van het netvlies.
Het is mogelijk dat dergelijke genveranderingen de werking van de retinale
cellen kunnen veranderen.
- De patiënt kan te weinig of te veel van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen.
Als ze te weinig krijgen, kan er een gebrek aan voordeel zijn voor hun visuele
functie en kan het vanwege de eerdere operatie moeilijker zijn om in de
toekomst een effectieve dosis toe te dienen. Als er te veel wordt gegeven, is
het mogelijk dat het netvlies beschadigd raakt, wat kan leiden tot een slechter
zicht.
- Er bestaat een risico dat het onderzoeksgeneesmiddel wordt afgegeven aan het
glasvocht (het middencompartiment van het oog) in plaats van naar de locatie
waar we het willen injecteren (onder het netvlies of subretinaal). Dit kan
gebeuren als weefsel in het netvlies littekens heeft gekregen als onderdeel van
het ziekteproces. Als dit tijdens de operatie gebeurt, zal de chirurg het
onderzoeksgeneesmiddel uit het glasvocht verwijderen en de procedure indien
mogelijk in een ander deel van het netvlies herhalen. Als de behandeling werkt,
is het mogelijk dat de patiënt gestoord en ongemakkelijk is met extra zicht.
Behandeling voor een dergelijk onwaarschijnlijk resultaat zal beschikbaar
worden gesteld aan de patiënt.

Risico's verbonden aan de vitrectomiechirurgie en de injectieprocedure
- Bloeding onder het netvlies
Troebelheid van de ooglens (cataract)
- Bloed aan de buitenkant van het oog (conjunctivale bloeding)
- Kras op het oogoppervlak (afschuring van het hoornvlies)
- zwelling van de oppervlaktelaag van het oog (cornea-oedeem)
- Verlies van gezichtsvermogen (verminderde gezichtsscherpte)
- Hangend ooglid
- Droge-ogensyndroom
- Verhoogde druk in het oog (verhoogde intraoculaire druk)
- Oog irritatie
- Oogpijn
- Vloeistofophoping achter het netvlies
- Vloeistofophoping in de macula
- zwelling van de buitenkant van het oog en / of witte bloedcellen in het oog
(ontsteking op of in het oog)
- Schade aan het midden van het netvlies (maculaletsel)
- Er ontstaat een gaatje in het centrale deel van het netvlies (maculagat)
- Rimpels op het oppervlak van het middengedeelte van het netvlies
(maculopathie)
- zwelling van de binnenkant van het oog (oculaire (oog) infectie inclusief
endoftalmitis)
- Schade aan de oogzenuw
- Het netvlies scheidt zich van de achterkant van het oog (netvliesloslating)
- Schade aan het netvlies buiten de macula (netvliesverdunning)
- Membranen kunnen de macula vervormen (tractie op de macula)
- Bloed in de glasvochtholte (glasvochtbloeding)

Risico's verbonden aan het gebruik van kortdurende orale prednison
Prednison is een medicijn dat ontstekingen en zwellingen vermindert. Vaak
voorkomende bijwerkingen van prednison zijn:
- verhoogde bloeddruk
- vochtretentie
- verhoogde bloedglucose
- gewichtstoename
- verhoogde eetlust
- maag is overstuur
- nervositeit of rusteloosheid.

Allergische reacties
Zoals bij elke behandeling, bestaat er een risico op een allergische reactie
tijdens deze studie. Enkele symptomen van allergische reacties zijn:
- uitslag
- Piepende ademhaling en ademhalingsmoeilijkheden
- Duizeligheid en flauwvallen
- Zwelling rond de mond, keel of ogen
- Een snelle pols
Zweten

Risico's van lokale of algemene anesthesie
- Er zijn ernstige maar zeer zeldzame bijwerkingen (negatieve bijwerkingen) die
verband houden met elk type anesthesie en chirurgie. Deze kunnen zijn:
o inbeslagneming
o coma
o dood.
- Zeldzame maar ernstige problemen die verband houden met algemene anesthesie
zijn onder meer:
o onregelmatige hartslag
o verhogingen of verlagingen van de bloeddruk
o een snelle stijging van de lichaamstemperatuur
o zeldzame reacties op medicijnen die worden gebruikt bij de anesthesie
o blokkering van ademhalingspassages.

Risico's van oogonderzoek
- Tijdens het onderzoek worden verschillende oogtesten op de ogen uitgevoerd.
Bij sommige van deze tests moeten patiënten mogelijk in een donkere kamer
zitten of moeten hun ogen ongeveer een uur worden gepatcht. De ogen worden
blootgesteld aan fel licht dat wat ongemak kan veroorzaken. De risico's van een
dergelijke blootstelling aan licht zijn minimaal. De apparaten gebruiken
veilige lichtniveaus. Sommige patiënten kunnen wat ongemak in de nek ervaren
door 15-10 minuten achter elkaar op de kinsteun te zitten.