Therapie Respons bij Non-Affectieve Psychose.

Ongeveer 30% van de patiënten met een non-affectieve psychotische stoornis
reageert onvoldoende op niet-clozapine antipsychotica. Het is wenselijk om deze
patiënten vroegtijdig te identificeren met behulp van een klinisch algoritme.
Dit algoritme is mogelijk gebaseerd op een aantal biomarkers. Potentiële
biomarkers zijn striatale dopamine synthese capaciteit (sDSC), glutamaat en
gamma-aminoboterzuur (GABA) concentraties in de cortex cingularis anterior
(ACC). sDSC wordt gemeten met behulp van [18F]-DOPA Positron Emissie Tomografie
(PET). Glutamaat en GABA concentraties in de ACC kunnen gemeten worden met
behulp van proton Magnetische Resonantie Imaging (1H-MRI).

Sarpal et al. (Am J Psychiatry; 2016, volume 173, pp. 69-77) onderzochten met
resting-state functionele MRI de relatie tussen (i) connectiviteit van striatum
met andere hersengebieden en (ii) de respons op een antipsychoticum. Ze vonden
dat een grotere connectiviteit tussen posterieure gebieden en striatale
subdivisies geassocieerd is met een betere response op antipsychotica, terwijl
grotere connectiviteit tussen frontale gebieden en striatale subgebieden
geassocieerd was met een slechtere respons.

Gebruik van cannabis is geassocieerd met een verhoogd risico op psychose. Het
hoofdbestanddeel van cannabis, delta-9-tetrahydrocannabinol, heeft een
psychotrope werking door zich te binden aan receptoren van het endocannabinoïde
systeem. Het menselijk lichaam produceert zelf ook stoffen die binden aan deze
receptoren: anandamide en 2-AG. Er is bewijs voor een overgevoeligheid van het
mesolimbisch dopaminesysteem in de pathogenese van schizofrenie. De relaties
tussen sDSC en bloedspiegels van de endocannabinoïden anandamide (AEA) en
2-arachidonoylglycerol (2-AG) zijn echter nooit onderzocht. Wellicht zijn AEA
en 2-AG ook voorspellers van de reactie op een non-clozapine antipsychoticum.

Een nadeel van PET-imaging is de radioactieve straling waaraan proefpersonen
worden blootgesteld. Bij voorkeur, zouden we therapieresistente patiënten
identificeren zonder het gebruik van radioactiviteit. Een alternatief, zonder
stralingsbelasting, is neuromelanine MRI (NM-MRI). De relatie tussen sDSC en
NM-MRI signaal is echter nog niet onderzocht. Het valideren van NM-MRI als een
indirecte maat van dopaminerg functioneren is van belang voor de ontwikkeling
van een adequaat, betaalbaar en niet-invasief algoritme om de
behandelingsrespons te voorspellen. Het begrijpen van de relaties tussen de
activiteiten van verschillende neurotransmittersystemen en de mate van
behandelingsrespons is een belangrijke stap in de ontwikkeling van
gepersonaliseerde behandeling.

1) Om sDSC en GABA concentraties in de ACC te vergelijken tussen responders,
non-responders en gezonde controles. De eerste episode psychotische patiënten
worden onderverdeeld in responders en non-responders aan de hand van de
Clinical Global Impression scale - Schizophrenia Version (CGI-SCH).
2) Om bij eerste episode psychotische patiënten en gezonde controles te
onderzoeken of sDSC, glutamaat en GABA concentraties in de ACC geassocieerd
zijn met anandamide en 2-AG concentraties in het bloed.
3) Om te onderzoeken of het NM-MRI signaal geassocieerd is met de respons op
niet-clozapine antipsychotica (bij patiënten) en met sDSC (bij patiënten en
gezonde controles).
4) Het repliceren van de bevindingen van Sarpal et al. (). Hypotheses: een
grotere connectiviteit tussen posterieure gebieden en striatale subdivisies is
geassocieerd met een betere response op antipsychotica. Terwijl grotere
connectiviteit tussen frontale gebieden en striatale subgebieden geassocieerd
is met een slechtere respons.

Prospectief design.

Patiënten worden vier keer onderzocht:
- Baseline (voor of binnen 6 weken na de start van niet-clozapine
antipsychotica): evaluatie van wilsbekwaamheid, screening voor
inclusie/exclusiecriteria, urine drugtest en evaluatie van symptomen (totale
duur: 2h);
- Test dag (voor of binnen 9 weken na de start van niet-clozapine
antipsychotica): MRI-scan, urine drugtest, bepaling van endocannabinoïden
plasma concentraties, het lipidenpatroon, TG, CRP en antipsychoticum
plasmaconcentraties (via venapunctie). Daarnaast worden depressieve symptomen
en factoren die mogelijk invloed hebben op de endocannabinoïden geëvalueerd
(totale duur: 2h). In een subgroep van 26 patiënten wordt een [18F] -DOPA PET
scan gemaakt (totale duur: 5h);
- Eerste follow-up (na 4-6 weken niet-clozapine antipsychotica gebruik op
adequate dosis): diagnostisch interview, bepaling van de plasmaspiegel van het
antipsychoticum en evaluatie van symptomen (totale duur: 2 uur);
- Tweede follow-up (6 maanden na de start van niet-clozapine antipsychotica):
evaluatie van symptomen en druggebruik (totale duur: 1 uur).
Op alle momenten wordt (indien van toepassing) geïnformeerd bij de patiënt naar
compliance.

Gezonde controles worden twee keer onderzocht:
1) Screening, psychiatrisch interview, urine drugtest en evaluatie van angst
symptomen en medicatiegebruik (totale duur: 2uur);
2) MRI- en PET-scans, evaluatie van depressieve symptomen en bloedafname
(totale duur: 5 uur).

Risico's: de stralingsdosis is 4,1 mSv en valt binnen de categorie IIb
(minimaal tot gemiddeld). Nataf et al. (2006) maakte 170 [18F]DOPA PET-scans om
neuro-endocrine tumoren op te sporen. Een aantal patiënten rapporteerden een
klein nadelig effect. Zij ondervonden namelijk een licht, branderig gevoel op
de plek waar ze de injectie gekregen hadden. Dit werd waarschijnlijk
veroorzaakt door de zuurheid van het radiofarmacon. Er zijn geen andere
bijeffecten bekend.

Voordelen van het onderzoek: Patiënten en gezonde controles zullen niet
persoonlijk profiteren van deelname aan dit onderzoek. De resultaten zullen
echter bijdragen aan meer kennis over de etiologie van psychoses en tot de
ontwikkeling van een adequaat, betaalbaar en niet-invasief algoritme om de
behandelingsrespons te voorspellen. Als gevolg hiervan zullen
therapieresistente patiënten in de toekomst niet worden blootgesteld aan
ineffectieve medicatie en de bijkomende nadelige bijwerkingen. Aangezien een
derde van de patiënten met schizofrenie therapieresistent is, is het
faciliteren van een weg naar een efficiëntere behandeling voor veel patiënten
en hun omgeving een belangrijke stap vooruit.