Een gerandomiseerde, multicentrische, open fase IIIb-studie naar non-inferioriteit met parallelle groepen en actieve controle ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van overschakeling op langwerkend cabotegravir plus langwerkend rilpivirine om de twee maanden van een behandelingsschema met één enkele tablet met bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide bij volwassenen met een hiv-1-infectie met virologische suppressie.

Geschat wordt dat 37,9 miljoen mensen momenteel leven met HIV / Acquired
Immunodeficiency Syndrome (AIDS) en dat de wereldwijde epidemie blijft toenemen
met 1,7 miljoen nieuwe infecties en 770.000 doden per jaar. Chronische
HIV-infectie bij volwassenen wordt nog steeds gekenmerkt door een verhoogde
ontwikkeling van resistent virus, toenemende overdracht van resistent virus en
problemen die verband houden met langdurige toxiciteit van ART. Het huidige
mogelijkheid van de behandeling van HIV is levenslange therapie met meerdere
antiretrovirale middelen. Deze afhankelijkheid van medische therapie vereist
een continue verbetering van de duurzaamheid, verdraagbaarheid en gemak van
alle antiretrovirale klassen.

Uit een onderzoek van de Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration bleek dat
van meer dan 21.000 patiënten in een Europees en Noord-Amerikaans deel met hun
eerste antiretrovirale combinatietherapie (cART)-regime, 51% hun eerste
cART-regime aanpaste of onderbrak tijdens de gemiddeld 28 maanden follow-up
periode. (met een derde van de onderbrekingen die binnen de eerste 6 maanden na
aanvang van de therapie optreden). Veertig procent van alle onderbrekingen van
de behandeling was te wijten aan de secundaire bijwerkingen of toxiciteit van
cART, 17% was te wijten aan de wens tot vereenvoudiging van het regime en 14%
aan de keuze van de patiënt. Deze bevindingen hebben geleid tot talrijke
"switch" ART-onderzoeken, ontworpen om de werkzaamheid, veiligheid en
verdraagbaarheid van het overschakelen van patiënten van het ene regime naar
het andere te begrijpen.

Eerdere studies hebben overstappen naar ritonavir-versterkte PI-monotherapie
geëvalueerd bij virologisch onderdrukte patiënten. Deze studies suggereren dat
het vereenvoudigen van een drievoudige medicamenteuze behandeling naar een
enkele versterkte proteaseremmer een veilige en effectieve optie kan zijn voor
de meerderheid van de onderzochte deelnemers, die effectief de virale
onderdrukking hebben gehandhaafd.

CAB LA + RPV LA is geïndiceerd als een compleet regime voor de behandeling van
infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1) bij volwassenen
ter vervanging van het huidige antiretrovirale regime bij degenen die
virologisch onderdrukt zijn op een stabiel antiretroviraal regime zonder
voorgeschiedenis van behandeling mislukking en zonder bekende of vermoede
resistentie tegen CAB of RPV.
Er zijn drie fase IIb-onderzoeken (LATTE, LATTE-2 en POLAR) uitgevoerd met
orale CAB en / of IM CAB LA, ter evaluatie van een vereenvoudigingsaanpak voor
inductie/onderhoud. Drie Fase III-onderzoeken (FLAIR, ATLAS en ATLAS-2M)
uitgevoerd met CAB LA + RPV LA lopen nu.

Biktarvy (BIK) is een combinatie van drie geneesmiddelen van bictegravir (BIC),
een humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1)
integrasestrengoverdrachtsremmer (INSTI), en emtricitabine (FTC) en
tenofoviralafenamide (TAF), beide HIV- 1 nucleoside analoge reverse
transcriptase-remmers (NRTI's), en is geïndiceerd als een compleet regime voor
de behandeling van hiv-1-infectie bij volwassenen zonder antiretrovirale
behandelingsgeschiedenis of ter vervanging van het huidige antiretrovirale
regime bij degenen die virologisch onderdrukt worden op een stabiel
antiretroviraal middel.

Langwerkende 2-klassen therapie bestaande uit CAB LA + RPV LA als IM-regime
heeft het voordeel dat het een NRTI-sparend regime is voor langdurige
behandeling van HIV-infectie, waardoor bekende NRTI-geassocieerde bijwerkingen
en langdurige toxiciteit. Bovendien kan een combinatietherapie met 2
geneesmiddelen met CAB LA plus RPV LA een beter tolerantie- en
resistentieprofiel bieden, evenals een verbeterde therapietrouw en tevredenheid
over de behandeling bij virologisch onderdrukte deelnemers, waardoor de
kwaliteit van leven voor mensen met hiv verbetert.

Primair:
Aantonen dat de antivirale werking van CAB LA + RPV LA om de twee maanden
niet-inferieur is aan die van een schema met een enkele tablet van BIK eenmaal
per dag gedurende 12 maanden bij deelnemers met een hiv-1-infectie met
virussuppressie die ervaring hebben met antiretrovirale behandeling (ART).

Secundair:
De antivirale en immunologische werking van CAB LA + RPV LA om de twee maanden
aantonen, in vergelijking met die van een schema met een enkele tablet van BIK
eenmaal per dag

Evaluatie van de virale resistentie bij deelnemers die een bevestigd
virologisch falen vertonen volgens de definitie in het protocol.

Evaluatie van nier- (in urine en bloed) en botbiomarkers (in bloed) bij
deelnemers die behandeld worden met CAB LA + RPV LA in vergelijking met BIK.

Evaluatie van het metabool syndroom bij deelnemers die behandeld worden met CAB
+ RPV en met BIK

Evaluatie van de insulineresistentie bij deelnemers die behandeld worden met
CAB LA + RPV LA in vergelijking met BIK

Evaluatie van de voorkeur voor CAB LA + RPV LA om de twee maanden ten opzichte
van een schema met een enkele tablet van BIK eenmaal per dag

Evaluatie van de door de patiënt gerapporteerde tevredenheid over de
behandeling en de verdraagbaarheid van de injectie.

Veiligheid:
Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van CAB LA + RPV LA om de twee
maanden in vergelijking met die van een schema met een enkele tablet van BIK
eenmaal per dag

Dit is een gerandomiseerde, open, multicentrische fase IIIb-studie naar
non-inferioriteit met parallelle groepen en actieve controle naar de antivirale
werking en de veiligheid van een behandelingsschema met twee geneesmiddelen,
CAB LA + RPV LA om de twee maanden toegediend, in vergelijking met verdere
behandeling met BIK. Ongeveer 654 volwassen patiënten met een hiv-1-infectie
die een stabiel ARV-schema met BIK krijgen, zullen in een 2-1-verhouding
gerandomiseerd worden naar overschakeling op een schema met CAB LA + RPV LA of
verdere behandeling met het BIK-schema gedurende 12 maanden.

Interventiegroepen en duur: IM injecties om de 2 maanden (orale inloopperiode): Dag 1 - CAB 30 mg + RPV 25 mg oraal, eenmaal per dag toegediend gedurende 1 maand Maand 1 - CAB LA 600 mg + RPV LA 900 mg IM, elk toegediend als een IM injectie van 1 x 3 ml Maand 2 - CAB LA 600 mg + RPV LA 900 mg IM, elk toegediend als een IM injectie van 1 x 3 ml Maand 4 en Q2M daarna - CAB LA 600 mg + RPV LA 900 mg IM, om de 2 maanden tot Maand 12, elk toegediend als een IM injectie van 1 x 3 ml IM injecties om de 2 maanden (meteen naar injecties): Dag 1 - CAB LA 600 mg + RPV LA 900 mg IM, elk toegediend als een IM injectie van 1 x 3 ml Maand 1 en Q2M daarna - CAB LA 600 mg + RPV LA 900 mg IM, elk toegediend als een IM injectie van 1 x 3 ml BIC/FTC/TAF (BIK) Dag 1 - BIC 50 mg + FTC 200 mg + TAF 25 mg oraal, eenmaal per dag toegediend tot Maand 12.

Bijwerkingen van CAB (tabletten en injecties)
De meest voorkomende bijwerkingen die gezien zijn in studies bij HIV-patiënten
die CAB kregen in combinatie met RPV zijn:
• Bij meer dan 10% van de proefpersonen: hoofdpijn, koorts en een reactie op de
plaats waar de injectie is toegediend (*de prikplaats*)
• Bij 1-10% van de proefpersonen: huiduitslag, diarree of dunne ontlasting,
misselijkheid, overgeven, winderigheid, buikpijn, slapeloosheid, nachtmerries,
duizeligheid, ongerustheid, depressieve gevoelens of gedachten, spierpijn,
moeheid, gevoel van zwakheid of onbehagen
• Bij 0,1-1% van de proefpersonen: slaperigheid, duizeligheid of flauwvallen
tijdens of na een injectie, leverproblemen, toename van transaminase (een eiwit
in uw bloed), toename van gewicht

Allergische reacties op integraseremmers zoals CAB zijn gemeld. Verschijnselen
waren onder andere *ziek voelen*, huiduitslag, koorts, moeheid, zwelling (soms
van gezicht of mond met ademhalingsproblemen), blaren, zweertjes in de mond,
pijnlijke ontstoken ogen, gewrichtspijn en spierpijn.

Insulten/toevallen zijn gemeld bij een klein aantal patiënten met HIV die CAB
gebruikten (<1%). Het werd onwaarschijnlijk geacht dat de insulten veroorzaakt
werden door CAB, al kan dat niet uitegesloten worden.

Abnormale leverwaarden: Bij een klein aantal van de proefpersonen werden
afwijkende leverwaarden (gemeten in het bloed) waargenomen die het noodzakelijk
maakten om met de behandeling met CAB te stoppen. Bij ongeveer de helft van
deze gevallen konden deze afwijkingen door andere oorzaken verklaard worden
(bijvoorbeeld een nieuwe virusinfectie). Bij de andere helft was er geen andere
verklaring en lag het voor de hand om CAB aan te wijzen als de meest
waarschijnlijke oorzaak van de lichte leverschade. Na het stoppen van CAB
verbeterden de afwijkingen, wat ervoor pleit dat het hierbij om tijdelijke
schade gaat.


Bijwerkingen van RPV (tabletten en injecties)
Er zijn meer mensen met RPV dan met CAB behandeld omdat RPV-tabletten
geregistreerd zijn en op recept mogen worden voorgeschreven (*Edurant*).

Huiduitslag.
De meeste gevallen van huiduitslag waren niet ernstig en begonnen in de eerste
4 weken van de behandeling. In de meeste gevallen trad binnen 1 week
verbetering op, zonder dat de behandeling gestopt hoefde te worden. Een
ernstige huiduitslag kan levensbedreigend zijn. Soms hebben patiënten bij deze
huiduitslag ook andere tekenen van een allergische reactie.

Verhoogde leverwaarden. Patiënten die bij de start van de behandeling met RPV
een bestaande leverziekte (hepatitis B of C) hebben of aanwezigheid van
verhoogde leverwaarden in het bloed, lopen meer risico op verslechtering van de
leverwaarden tijdens de onderzoeksbehandeling. Verhoogde leverwaarden kunnen
wijzen op leverbeschadiging. Een enkele keer zijn leverproblemen gemeld bij
patiënten die RPV gebruikten, maar die tevoren geen tekenen van een leverziekte
hadden.

Er kunnen extra bijwerkingen optreden bij RPV dat via injecties wordt toegediend
• Bij 1-10% van de proefpersonen: verminderde eetlust, slaapstoornissen,
neerslachtigheid, onaangenaam gevoel in de buik (buikpijn), droge mond
• Bij 0,1-1% van de proefpersonen: IRIS. IRIS is een aandoening waarbij sommige
patiënten, vooral diegenen die al lang HIV-positief zijn, ontstekingsreacties
kunnen krijgen. De verschijnselen zijn meestal niet specifiek. Tot de
verschijnselen behoren koorts en verergering van de onderliggende ziekte. Deze
ontstekingsreacties worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het lichaam zich
beter kan verzetten tegen ontstekingen. Dit komt omdat door de behandeling de
hoeveelheid virus in het lichaam kleiner wordt.

Bijwerkingen van Bikarvy
De meest voorkomende bijwerkingen die gezien zijn in studies bij HIV-patiënten
die Bikarvy kregen zijn:
• Bij meer dan 10% van de proefpersonen: diarree
• Bij 1-10% van de proefpersonen: hoofdpijn, misselijkheid, vermoeidheid,
gewrichtspijn, rugpijn

Veranderingen in uw immuunsysteem, nierproblemen, waaronder nierfalen, ernstige
leverproblemen en te veel melkzuur (lactaat) in het bloed
Dit is een ernstig maar zeldzaam medisch noodgeval dat tot de dood kan leiden.

• Bijwerkingen op de plaats waar de injectie is toegediend (*de prikplaats*)
zijn gemeld na injecties met CAB en RPV. Bekende bijwerkingen zijn pijn of een
onprettig gevoel. De meeste mensen vonden dit mild of matig van ernst. De
preofpersoon kan last krijgen van roodheid, zwelling, jeuk, een blauwe plek,
een infiltraat (harde zwelling onder de huid) of irritatie op de prikplaats. De
meeste klachten zijn na een week verdwenen.
• De injecties worden in de bilspier toegediend. Er is een kleine kans dat de
vloeistof niet in de bilspier, maar in de huid, een bloedvat of een zenuw
terecht komt. Het is niet duidelijk wat er gebeurt bij een injectie van een
langwerkend geneesmiddel buiten een spier. De hoeveelheid geneesmiddel in het
bloed zou daardoor te laag of juist te hoog kunnen worden. Te weinig
geneesmiddel in het bloed kan betekenen dat de werkzaamheid minder wordt. Te
veel geneesmiddel kan leiden tot bijwerkingen. Teveel RPV in het bloed zou
kunnen leiden tot veranderingen in de hartslag, die in ernstige gevallen
levensbedreigend kunnen zijn. Tot op heden is in de onderzoeken met RPV geen
sprake geweest van dergelijke veranderingen in hartslag of levensbedreigende
situaties.


Nadelen van de onderzoeksprocedures
• Per bezoek wordt 30 tot 75 ml bloed afgenomen. Bloedafnames kunnen pijnlijk
zijn, en er kan een bloeduitstorting optreden.
• Het risico bestaat dat er resistentie ontstaat tegen een of meerdere
geneesmiddelen tegen HIV. Het is niet bekend hoe groot dit risico is. Het
risico is afhankelijk van hoe goed de geneesmiddelen werken tegen het virus en
hoe trouw de preofpersoon is in het juiste gebruik van alle geneesmiddelen.

Sommige patiënten met een HIV-infectie hebben af en toe depressieve gevoelens
of kampen met gedachten aan zelfbeschadiging of zelfdoding. Een klein aantal
patiënten, dat met CAB en RPV behandeld wordt, heeft gedachten van zelfdoding
of doet een poging daartoe. Dit gaat speciaal om mensen die al eerder een
depressie of geestelijke problemen hadden.