Uitzoeken van tumor response en resistentie op chemo-immunotherapie met behulp van minimaal invasieve technieken bij patiënten met een niet-kleincellig longkanker die een doelgerichte behandeling hebben gehad

1. Gedateerd en getekend geschreven informed consent.
2. Vrouwelijke en mannelijke personen van minstens 18 jaar
3. Histologisch of cytologisch bewezen niet-kleincellig longcarcinoom met een
driver mutatie ( EGFR, ALK, ROS, BRAF, MET, RET, NTRK1-3, KRAS, NRG1, HER2) met
progressie van ziekte op een TKI behandeling.
4. Nieuw tumor weefsel binnen 3 maanden voor de studie voor NGS en PD-L1
expressie. Als dit biopt een mogelijke nieuwe te behandelen driver laat zien
dan dient deze optie besproken worden als alternatief voor de onderhavige
studie.
5. Lokaal gevorderd of gemetastaseerd longcarcinoom dat niet in aanmerking komt
voor curatieve resectie of radiotherapie.
6. Aanwijzingen voor radiologische progressie na 1e lijns TKI behandeling of
andere lijnen TKI (voor EGFR behandeling de toevoeging in elk geval osimertinib
als TKI behandeling). Eerdere lijnen chemotherapie zijn toegestaan, maar niet
verplicht.
7. ECOG PS 0-1, zonder achteruitgang in performance in afgelopen 2 weken en een
levensverwachting>12 weken.
8. Tenminste 1 meetbare lesie volgens RECIST 1.1 criteria.
9. Adequate orgaan functies.
- Neutrofiele granulocyten>1500cellen/µL (zonder GCSF)
- Leukocyten> 2500/µL
- Lymfoocyten >=500/µL
- Trombocyten >=100,000/µL (zonder transfusie)
- Hemoglobine >=9.0 g/dL. Bloedtransfusie en/of EPO toegestaan.
- ASAT, ALAT, en alkalische fosfatase <= 2.5× bovenwaarde van normaal (ULN) met
de volgende uitzonderingen:
- Patiënten met gedocumenteerde lever metastasen: ASAT en/of ALAT <= 5 × ULN
- Patiënten met gedocumenteerde lever of bot metastasen: alkalische
fosfatase <= 5 × ULN
- Serum bilirubin <= 1.5 × ULN. Patiënten met de ziekte van Gilbert serum
bilirubine level <= 3 × ULN.
- INR en aPTT <= 1.5 × ULN. Alleen voor patiënten die geen therapeutische
antistolling krijgen. patiënten met antistolling moeten op een stabiele dosis
ingesteld zijn.
- Creatinine klaring >= 30 mL/min.
10. Gebruik van contraceptiva ter voorkoming van zwangerschap, mocht dit aan de
orde zijn.
11. Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn om adequate voorzorgsmaatregelen
te nemen zoals een condoom.
12. Deelname aan protocol en voldoen aan de voorwaarden van het protocol moeten
duidelijk zijn.

1.Behandeling met een ander experimenteel middel of deelname aan een andere
studie binnen 14 dagen start studie.
2. Eerdere deelname aan een studie met CD137 agonisten en andere checkpoint
remmers.
eerdere deelname met anti-CTLA4 antagonisten is toegestaan indien:
- minimaal 6 weken geleden laatste behandeling,
- geen belangrijke bijwerkingen van deze behandeling zijn opgetreden (CTCAE
Graad 3 of 4)
3. Hersenmetastasen zonder gebruik van steroïden zijn wel toegelaten tot de
studie.
4. Leptomeningeale ziekte.
5. Niet-controleerbare tumor gerelateerde pijn.
Bij asymptomatische metastasen, waarvan verwacht mag worden dat ze op korte
termijn klachten gaan geven, moet overwogen worden deze preventief lokaal te
behandelen.
6. Ongecontroleerd pleuravocht, pericardvocht of ascites waarvoor
herhaaldelijke drainages nodig zijn (1x per maand of frequenter).
7 Maligniteit anders dan NSCLC binnen afgelopen 3 jaar, met uitzondering van
adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, basaalcel of plaveiselcel
carcinoom van de huid, een lokaal prostaatcarcinoom in opzet curatief
behandeld, gereseceerd ductaal carcinoma in situ.
8. Zwangerschap en/of borstvoeding.
9. Belangrijke overgevoeligheid voor chimerische of gehumaniseerde antilichamen.
10. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in
Chinese hamster ovariële eicellen of een andere component van het formularium
van atezolizumab.
11. Voorgeschiedenis van autoimmuun ziekten, inclusief maar niet beperkt tot
myasthenia gravis, myositis, autoimmuun hepatitis, systemische lupus
erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory darmziekten, vasculaire
thrombose ge-associated met antiphospholipid syndroom, Wegener*s
granulomatosis, Sjögren*s syndroom, Guillain-Barré syndroom, multipele
sclerosis, vasculitis, of glomerulonephritis.
Patiënten met een auto-immuun hypothyreoïdie die op een stabiele dosis thyrax
staan mogen in de studie.
Patiënten met DM type 1 die op een stabiele dosis insuline staan mogen in de
studie.
12. Pulmonale fibrose. Behalve patiënten met radiatie fibrose, waarbij de
fibrose binnen het bestralingsveld valt.
13. positieve HIV test;
14. patiënten met een actieve hepatitis B of C.
15. Patienten met een doorgemaakte HBV mogen wel in de studie, mits HBcAB
positief en HBsAg negatief. HBV DNA test moet gedaan zijn voor start van de
studie.
• Patiënten met positieve HCV mogen alleen deelnemen als PCR van het bloed
negatief is voor
HCV RNA.
16. actieve tuberculose.
17. Ernstige infecties in 4 weken voorafgaand aan de studie zoals ziekenhuis
opname voor ernstige infectie, bacteriaemie of ernstige pneumonie.
18. Tekenen van een infectie in de 2 weken voor start van de studie.
19. Ernstig cardiovasculaire ziekte zoals hartinfarct in de afgelopen 3
maanden, instabiele belangrijke aritmie, instabiele angina pectoris.
Patiënten met hartfalen met een LVEF<50%, moeten op een stabiel medicamenteus
regime zitten.
20. Grote chirurgische ingreep anders dan voor de huidige diagnose binnen 28
dagen van inclusie.
21. Voorgeschiedenis van beenmerg transplantatie of orgaan transplantatie.
22. Toediening van levend geattenueerd vaccin in 4 weken voor start van de
studie, of de verwachting dat zo een vaccin tijdens de studie noodzakelijk zal
zijn.
• corona vaccinatie is toegestaan.
23. Elke andere ziekte, metabole dysfunctie, bevinding bij lichamelijk- of
laboratorium onderzoek welke een aanduiding is voor een contra-indicatie voor
gebruik van de studie medicatie.
24. Behandeling met immuun-modulerende medicatie (als IFN-en, IL-2).
25. Behandeling met immunosuppressieve (als prednison, cyclofosfamide,
azathioprine, methotrexaat, thalidomide, anti-TNF) in de 2 weken voorafgaand
aan inclusie in de studie.
26. Gebruik van inhalatie steroïden, mineralocorticoïden (eg florinef) voor
orthostatische hypotensie en laag gedoseerde corticosteroïden suppletie bij
adrenocorticale insufficiëntie zijn toegestaan.

Exclusie criteria i.v.m. bevacizumab:
27. Ongecontroleerde hypetensie (systolische bloeddruk>150mmHg en/of
diastolische bloeddruk>100mmHg). Anti-hypertensieve medicatie om lagere
bloeddrukken te verkrijgen is daarbij wel toegestaan.
28. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
29. Significant vasculair lijden (eg aneurysma v.d. aorta welke operatief
behandeld is of recente perifere arteriële trombose)
30. Voorgeschiedenis van hemoptoe (> halve theelepel van helder rood bloed per
episode) in de maand voor start van de studie.
31. Gestoorde hemorragische diathese (bij afwezigheid van bloedverdunners).
32. Gebruik van meer dan 325mg aspirine, dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel,
clostazol.
33. Gebruik van therapeutische antistolling welke niet stabiel was de afgelopen
2 weken voor start studie.
34. Groot incisie of naaldbiopt, of kleine chirurgische procedure binnen 7
dagen van start studie.
35. Voorgeschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of
gastro-intestinale perforatie in 6 maanden voor start studie.
36. Klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie, of noodzaak voor
parenterale hydratie of voeding of sonde voeding.
37. Aanwezigheid van vrij lucht in de buik, niet verklaard door een paracentese
of recente chirurgische procedure.
38. Ernstige, niet helende wond, actief ulcus, of onbehandelde breuk.
39. Proteïnurie (aangetoond met urine teststrip, of >1,0g eiwit in 24 uurs
urine). Bij alle patiënten met in de teststrip >= 2+ eiwit moeten 24-uurs urine
verzamelen, met daarin <= 1 g eiwit.
40. Bekende overgevoeligheid tegen 1 van de componenten van bevacizumab.
41. Tumor infiltrerend in de grote thoracale vaten bij CT met contrast.
42. Duidelijke tekenen van cavitatie van de tumor op CT afbeelding.