De primaire doelstelling: het evalueren van de werkzaamheid van eculizumab bij de behandeling van pediatrische patiënten met refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG) op basis van de verandering ten opzichte van de baseline in '…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering ten opzichte van de baseline in totale QMG-score in de loop van de
tijd ongeacht reddingsbehandeling
Secundaire uitkomstmaten
* Verandering ten opzichte van de baseline in totale MG-ADL-score in de loop
van de tijd ongeacht reddingsbehandeling
* Het gedeelte patiënten met een afname van * 3 punten in de totale
MG-ADL-score in de loop van tijd zonder reddingsbehandeling
* Het gedeelte patiënten met een afname van * 3 punten in de totale
MG-ADL-score in de loop van tijd ongeacht reddingsbehandeling
* Het gedeelte patiënten met een afname van * 5 punten in de totale QMG-score
in de loop van tijd zonder reddingsbehandeling
* Het gedeelte patiënten met een afname van * 5 punten in de totale QMG-score
in de loop van tijd ongeacht reddingsbehandeling
* Verandering ten opzichte van de baseline in totale MGC-score in de loop van
de tijd ongeacht reddingsbehandeling
* Verandering ten opzichte van de baseline in EQ-5D-Y in de loop van de tijd
ongeacht reddingsbehandeling
* Verandering ten opzichte van de baseline in Neuro-QoL Pediatric Fatigue in de
loop van de tijd ongeacht reddingsbehandeling
* Evalueren status MGFA na de interventie in de loop van de tijd ongeacht
reddingsbehandeling
Het totale aantal en het percentage patiënten met klinische achteruitgang,
myasthenische crises en het gebruik van reddingstherapie in de loop van de tijd
Eindpunten voor de werkzaamheid verlengingsperiode:
* Het totale aantal en het percentage patiënten met klinische achteruitgang
en/of myasthenische crises tijdens het onderzoek
* Het totale aantal en het percentage patiënten dat reddingsbehandeling nodig
heeft tijdens het onderzoek
* Verandering ten opzichte van de baseline in totale QMG-score ongeacht
reddingsbehandeling
* Verandering ten opzichte van de baseline in totale MG-ADL-score ongeacht
reddingsbehandeling
* Verandering ten opzichte van de baseline in totale MGC-score ongeacht
reddingsbehandeling
* Verandering ten opzichte van de baseline in Neuro-QoL Pediatric Fatigue
ongeacht reddingsbehandeling
* Verandering ten opzichte van de baseline in EQ-5D-Y ongeacht
reddingsbehandeling
* Verandering ten opzichte van de baseline in status MGFA na de interventie
ongeacht reddingsbehandeling
Eindpunten voor de veiligheid:
* Frequentie van ongewenste voorvallen (AE's) en ernstige ongewenste voorvallen
(SAE's)
* Frequentie van ongewenste voorvallen leidend tot stopzetting
* Incidentie van antigeneesmiddelantilichamen (ADA's)
* Veranderingen ten opzichte van baseline in vitale functies
* Verandering ten opzichte van baseline in parameters elektrocardiogram
* Verandering ten opzichte van baseline in laboratoriumbeoordelingen
Achtergrond van het onderzoek
Myasthenia gravis (MG) is een zeldzame, chronische auto-immuunziekte van
neuromusculaire transmissie die zich klinisch manifesteert bij zowel kinderen
als volwassenen in fluctuerende zwakte in vrijwillige spieren die wordt
verergerd tijdens perioden van activiteit en verbetert na perioden van rust
(Barnett, 2014; Sieb, 2014)
Hoewel volwassenen en jongeren met MG aspecten van presentatie en
pathofysiologie delen, zijn er verschillen in epidemiologie en prognose.
Bovendien bemoeilijkt de voortdurende ontwikkeling van kinderen en adolescenten
de therapeutische besluitvorming bij jonge patiënten met MG.
Er zijn momenteel geen goedgekeurde behandelingen die specifiek zijn voor de
behandeling van refractaire gMG bij pediatrische patiënten. Aangezien
complementactivering een cruciale rol speelt in de pathofysiologie van MG
(Vincent, 2002; Conti-Fine, 2006), kan eculizumab, een terminale
complementremmer, gunstig zijn voor patiënten die ondanks de huidige
standaardzorg nog steeds zwakte en bulbaire symptomen hebben. .
De gunstige baten-risicoverhouding van eculizumab bij de behandeling van
volwassen patiënten met refractair gMG, dat werd vastgesteld in het klinische
programma voor volwassenen, vormt de basis voor het bestuderen van eculizumab
bij pediatrische patiënten.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling:
het evalueren van de werkzaamheid van eculizumab bij de behandeling van
pediatrische patiënten met refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG)
op basis van de verandering ten opzichte van de baseline in 'Quantitatieve
Myasthenia Gravis-score' (QMG) voor de ernst van de ziekte.
De secundaire doelstellingen zijn:
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van eculizumab bij de
behandeling van refractaire gMG bij pediatrische patiënten
* Evalueren van de werkzaamheid van eculizumab bij de behandeling van
refractaire gMG bij pediatrische patiënten op basis van de verandering ten
opzichte van de baseline aan de hand van de volgende metingen:
- Profiel myasthenia gravis, activiteiten van het dagelijks leven (MG-ADL)
- Samengestelde score myasthenia gravis (MGC)
* Evalueren van het effect van eculizumab ten aanzien van de volgende metingen
van kwaliteit van leven:
- European Quality of Life 5-Dimension Youth (EQ-5D-Y) Questionnaire * EQ-5D-Y
Proxy-versie voor patiënten < 8 jaar of EQ-5D-Y-versie voor patiënten van * 8
jaar
- Neurological Quality of Life Pediatric Fatigue (Neuro-QoL Pediatric Fatigue)
Questionnaire voor patiënten * 8 jaar
- PROMIS Parent Proxy Item Bank v2.0 * Fatigue 10a voor patiënten < 8 jaar
* Evalueren status MGFA na de interventie in de loop van de tijd
* Beschrijven van het totale aantal en het percentage patiënten met klinische
achteruitgang, myasthenische crises en het gebruik van reddingstherapie in de
loop van de tijd
* Beschrijven van de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van de
eculizumab-behandeling bij pediatrische refractaire gMG-patiënten om het
gekozen doseringsschema voor pediatrische patiënten te bevestigen door middel
van modellering en simulatie na 26 weken eculizumab-behandeling
De doelstellingen van de verlengingsperiode zijn:
* Karakteriseren van de langetermijnveiligheid na 26 weken behandeling met
eculizumab bij pediatrische patiënten met refractaire gMG
* Karakteriseren van de langetermijnwerkzaamheid na 26 weken behandeling met
eculizumab bij pediatrische patiënten met refractaire gMG
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, muliticenteronderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid,
veiligheid, PK en PD van intraveneuze eculizumab bij pediatrische patiënten in
de leeftijd van 6 tot < 18 jaar met refractaire gMG met antilichamen tegen
acetylcholinereceptor (AChR). In dit onderzoek zijn 4 perioden: een
screeningperiode (2 tot 4 weken), een behandelingsperiode voor de primaire
evaluatie (26 weken), een verlengingsperiode (maximaal nog eens 208 weken) en
een follow-upperiode (8 weken). Alle patiënten die week 26 van onderzoek
ECU-MG-303 voltooien, ontvangen eculizumab in de verlengingsperiode van dit
onderzoek voor nog eens maximaal 208 weken. De follow-upperiode van 8 weken is
vereist na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel voor alle patiënten bij
terugtrekking uit of stopzetting van het onderzoek of bij voltooiing van het
onderzoek wanneer de patiënt niet langer een eculizumab-behandeling krijgt.
Patiënten kunnen tijdens het onderzoek acetylcholinesteraseremmers (AChI),
intraveneuze immunoglobuline (IVIg) en ondersteunende immunosuppressieve
therapieën (IST's) blijven gebruiken, indien van toepassing en onder bepaalde
voorwaarden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De doseringsschema's (gecategoriseerd naar lichaamsgewicht) staan gegeven in Tabel 1 van het protocol. Lichaamsgewicht wordt onderverdeeld in > 40 kg, 30 tot <40 kg, 20 tot <30 kg en 10 tot <20 kg met verschillende inductiedoses en onderhoudsdoses. Aanvullende doses Voor patiënten die deelnemen aan het onderzoek naar de IVIg-onderhoudsbehandeling zal een reeks aanvullende doses eculizumab worden toegediend om rekening te houden met de verwachte toename van ongeveer 50% van de eculizumab-klaring volgens Tabel 2 van het protocol. > Als een patiënt een IVIg-behandeling blijft krijgen met een dosiscyclusinterval dat gelijk is aan of frequenter is dan elke 4 weken tijdens de eculizumab-behandeling, wordt een aanvullende dosis toegediend op hetzelfde moment dat elke geplande dosis eculizumab wordt toegediend. > Als een patiënt een IVIg-behandeling krijgt met een dosiscyclusinterval dat minder frequent is dan elke 4 weken tijdens de eculizumab-behandeling, wordt een aanvullende dosis toegediend na de laatste IVIg-infuustoedieningscyclus bij de volgende geplande dosis eculizumab. > Als een patiënt IVIg-behandeling krijgt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis eculizumab, wordt een aanvullende dosis eculizumab toegediend op hetzelfde moment dat de eerste dosis eculizumab wordt toegediend (d.w.z. de totale dosis is de aanvullende dosis plus de eerst geplande dosis). Wanneer IVIg wordt toegediend als acute reddingsbehandeling voor klinische achteruitgang, mag geen aanvullende dosis eculizumab worden toegediend. Als een patiënt echter binnen een periode van 12 weken meer dan 1 dosiscyclus IVIg als reddingsbehandeling krijgt, moet na de laatste dosis van de tweede IVIg-cyclus en aan het einde van elke volgende IVIg-dosiscyclus binnen de periode van 12 weken aanvullend eculizumab worden toegediend volgens Tabel 2.
Inschatting van belasting en risico
Zie tabel 1-6 in het protocol (beoordelingsschema) pagina 32-56 voor meer
informatie
De deelname van patiënten aan dit onderzoek zal ongeveer 4,7 jaar duren.
Gedurende deze tijd zal de patiënt ongeveer 122 keer het ziekenhuis bezoeken.
De bezoeken duren ongeveer 2-6 uur voor kinderen jonger dan 18 jaar.
Tijdens deze bezoeken zullen de volgende tests en procedures plaatsvinden:
- Lichamelijk onderzoek, vitale functies, demografische en medische geschiedenis
- ECG
- vaccinaties (meningokokken, Haemophilus influenzae (H influenzae) type b en
Streptococcus pneumoniae (S pneumoniae) als er geen eerdere vaccinatie
was.Patiënten die de behandeling met het onderzoeksmiddel korter dan 2 weken na
een meningokokkenvaccinatie beginnen, moeten tot 2 weken na de vaccinatie
geschikte profylactische antibiotica krijgen.
- Vragenlijsten
- Bloed- en urinetesten
- Zwangerschapstesten bij vrouwen die zwanger kunnen worden
- Vrouwelijke patiënten: borstvoeding is niet toegestaan. Effectieve
anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt vanaf het moment van ondertekening
van de ICF, gedurende het hele onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste
dosis van het onderzoeksmiddel.
- Mannelijke patiënten: vanwege het mogelijke risico van het effect op het
sperma, moet een geschikte anticonceptiemethode worden gebruikt, te beginnen
bij de screening en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksmiddel.
Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de IB en
patiënteninformatiebrief.
Publiek
Seaport Boulevard, Suite 400 121
Boston MA 02210
US
Wetenschappelijk
Seaport Boulevard, Suite 400 121
Boston MA 02210
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Mannelijke of vrouwelijke pediatrische patiënten van 6 tot < 18 jaar op het
moment van instemming/toestemming.
* Diagnose van MG bevestigd door een positieve serologische test voor
anti-AChR-Ab bij de screening, en een van de volgende:
a.Voorgeschiedenis van een afwijkende neuromusculaire overdrachtstest,
aangetoond door middel van single-fiber elektromyografie of repetitieve
zenuwstimulatie, of
b.Voorgeschiedenis van een positieve anticholinesterasetest, of
c.De patiënt heeft een verbetering in MG-verschijnselen vertoond bij gebruik
van orale acetylcholinesteraseremmers (AChI), naar het oordeel van de
onderzoeker.
* Aanwezigheid van refractaire gMG, gedefinieerd als patiënten met gMG met één
of meer van de volgende:
a.Mislukte behandeling * 1 jaar met ten minste 1 IST.
b.Onderhoudsbehandeling PE of IVIg nodig hebben om de symptomen onder controle
te houden. c.Naar de mening van de onderzoeker vormt MG ondanks de huidige
MG-behandeling een aanzienlijke functionele belasting.
* Alle MG-specifieke behandelingen zijn voorafgaand aan de screening met een
stabiel doseringsschema van voldoende duur toegediend
* Ten tijde van de screening een klinische classificatie van de Myasthenia
Gravis Foundation of America van klasse II tot IV.
* Bij patiënten in de leeftijd van 12 tot 18 jaar een totale QMG-score van * 12
bij de screening; bij patiënten in de leeftijd van 6 tot 11 jaar geldt geen
minimum QMG voor inclusie. Patiënten moeten echter gedocumenteerde zwakte in de
ledematen hebben in ten minste één ledemaat.
*Gevaccineerd tegen N meningitidis binnen 3 jaar voorafgaand aan, of op het
moment van, het starten van eculizumab. Patiënten die de behandeling met het
onderzoeksmiddel korter dan 2 weken na een meningokokkenvaccinatie beginnen,
moeten tot 2 weken na de vaccinatie geschikte profylactische antibiotica
krijgen.
* Gedocumenteerde vaccinatie tegen H influenzae en S pneumoniae voorafgaand aan
de dosering volgens de lokale en landspecifieke immunisatierichtlijnen voor de
betreffende leeftijdsgroep.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Een actief of onbehandeld thymoom. Voorgeschiedenis van thymisch carcinoom of
thymische maligniteit, tenzij deze wordt geacht te zijn genezen door een
adequate behandeling zonder bewijs van recidief gedurende * 5 jaar vóór de
screening.
* Voorgeschiedenis van thymectomie binnen 12 maanden voorafgaand aan de
screening.
* Zwakte die alleen de oculaire of perioculaire spieren beïnvloedt (MGFA klasse
I) .
* Myasthenia gravis-crisis of dreigende crisis bij of tijdens de screening
(MGFA klasse V).
* Elke niet verdwenen acute, of chronische, systemische bacteriële of andere
infectie, die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch significant is en
niet is behandeld met geschikte antibiotica.
* Niet verdwenen meningokokkeninfectie.
* Patiënten die minder dan 15 kg wegen en onderhoudsbehandeling IVIg krijgen
* Voor patiënten die geen stabiele onderhoudsdosis IVIg krijgen, zoals
beschreven in de inclusiecriteria, het gebruik van IVIg (bijvoorbeeld als
reddingstherapie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
* Gebruik van PE binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
* Gebruik van rituximab binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
* Overgevoeligheid voor muizeneiwitten of voor een van de hulpstoffen van
eculizumab.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-001384-37-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03759366 |
| CCMO | NL75134.018.20 |