Primaire doelstelling:• het selecteren van één dosisniveau voor gebruik bij ontwikkeling in een latere fase van de studie op basis van een gecombineerde evaluatie van de veiligheid en de farmacodynamische effecten van ARO-AAT.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
• procentuele verandering in serum Z-AAT in week 16 ten opzichte van de
baseline.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
• veiligheid van ARO-AAT versus placebo op basis van frequentie van
bijwerkingen in week 16 en in de loop der tijd tot en met einde van studie
(EOS).
• absolute en procentuele verandering ten opzichte van de baseline in totaal
(niet oplosbaar + oplosbaar) Z-AAT-eiwit in de lever bij het biopsiebezoek na
toediening.
• absolute en procentuele verandering ten opzichte van de baseline in oplosbaar
Z-AAT-eiwit bij het biopsiebezoek na toediening.
• absolute en procentuele verandering ten opzichte van de baseline in niet
oplosbaar Z-AAT-eiwit bij het biopsiebezoek na toediening.
• absolute en procentuele verandering ten opzichte van de baseline in
leverfunctiewaarden, waaronder ALT, AST, alkalinefosfatase, GGT, totaal
bilirubine, direct bilirubine en INR in week 16 en in de loop der tijd tot en
met EOS.
• absolute en procentuele verandering in serum-AAT in de loop der tijd tot en
met EOS.
• veranderingen in farmacokinetische metingen van ARO-AAT in de loop der tijd,
op in het schema van beoordelingen aangegeven tijdstippen.
Achtergrond van het onderzoek
Alpha-1 antitrypsinedeficiëntie is een autosomaal co-dominante genetische
aandoening met een prevalentie variërend van 1 op 1500 tot 1 op 5000 dat vroege
longziekte veroorzaakt bij volwassenen en leverziekte bij kinderen en
volwassenen (Nelson et al, 2012). Alfa-1-antitrypsine (AAT) is een
glycoproteïne-proteaseremmer van 52 kDa van de serpin-familie. De primaire
functie van AAT is het remmen van neutrofiel elastase om overmatige door
elastase geïnduceerde weefselbeschadiging te voorkomen. Normaal gesproken wordt
AAT voornamelijk gesynthetiseerd in hepatocyten en meerdere grammen per dag
worden direct in het serum uitgescheiden. In het longparenchym is AAT van
cruciaal belang voor de bescherming van alveolaire interstitiële elastine tegen
afbraak door neutrofiel elastase.
Een gebrek aan adequate niveaus van functionele AAT leidt tot schade van
longelastine door neutrofiel elastase en de ontwikkeling van vroeg emfyseem.
Het duurt over het algemeen tientallen jaren voordat de longziekte zich
manifesteert en vereist meestal extra aantasting door milieufactoren, meestal
het roken van sigaretten.
Lage plasma-AAT-niveaus die leiden tot longziekte bij personen die homozygoot
zijn voor de Z-mutatie (PiZZ) worden niet veroorzaakt door een gebrek aan
synthese (behalve bij nul / null-patiënten) maar door een verstoring van de
verwerking en uitscheiding door hepatocyten. AAT wordt normaal uitgescheiden in
monomere vorm, maar het mutante AAT-eiwit (Z-AAT) gesynthetiseerd door
PiZZ-individuen bevat een enkele puntmutatie die resulteert in lage secretie,
accumulatie en polymeervorming in hepatocyten leidend tot leverziekte.
Longziekte wordt vaak behandeld met AAT-substitutietherapie en minder dan
10.000 patiënten in de Verenigde Staten worden behandeld met "augmentatie"
-therapie (Stoller et al., 2012). Augmentatietherapie doet niets om een **
leveraandoening en er is geen specifieke therapie beschikbaar voor
AATD-geassocieerde leverziekte.
In de klinische praktijk is meer dan 90% van de AAT-deficiëntie het gevolg van
het PiZZ-genotype (DeSerres et al, 2012). PiZZ-volwassen patiënten kunnen in
eerste instantie klinische verschijnselen van longaandoeningen vertonen, zoals
kortademigheid, hoest, chronische bronchitis, of ze kunnen eerst tekenen van
een leveraandoening vertonen, zoals verhoogde transaminasen of bilirubine,
hepatitis of cirrose (American Thoracic Society / European Respiratory
Society). 2003). Kinderen presenteren zich doorgaans met klinische symptomen
van leverziekte, waaronder asymptomatische chronische hepatitis, niet-geslaagde
bloeding, slechte voeding of hepatomegalie en splenomegalie. De natuurlijke
geschiedenis van de ziekte bij zowel kinderen als volwassen patiënten is echter
variabel.
Clark et al. (2018) onderzochten 94 PiZZ-volwassenen met behulp van
leverbiopsie en diverse andere niet-invasieve metingen van leverziekte
(bijvoorbeeld transiënte elastografie, FIB-4). In dit cohort was de prevalentie
van klinisch significante leverziekte (>=F2) 35,1%. De aanwezigheid van
opgehoopte Z-AAT-bolletjes, poortontsteking en hepatocellulaire degeneratie was
geassocieerd met klinisch significante fibrose. Ook werden accumulatie van
Z-AAT-bolletjes, poortontsteking en hepatocellulaire degeneratie waargenomen
bij histologische evaluatie van de PiZ-muizenmodellever.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
• het selecteren van één dosisniveau voor gebruik bij ontwikkeling in een
latere fase van de studie op basis van een gecombineerde evaluatie van de
veiligheid en de farmacodynamische effecten van ARO-AAT.
Onderzoeksopzet
Een multicentrische en placebogecontroleerde, fase 2-studie met meerdere
dosissen zal worden uitgevoerd ter beoordeling van de veiligheid,
doeltreffendheid en verdraagbaarheid van het studieproduct, ARO-AAT, subcutaan
toegediend bij patiënten met AATD.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deze studie zal drie dosisniveaus testen in vergelijking met placebo. Patiënten die een door de IRB/EC goedgekeurde geïnformeerde toestemming hebben ondertekend en hebben voldaan aan alle in het protocol aangegeven geschiktheidscriteria tijdens screening zullen worden toegewezen aan een van drie cohorten en worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 (actief:placebo) binnen elk cohort. De drie cohorten van de studie zijn de volgende: • Cohort 1: 25 mg dosis ARO-AAT of placebo • Cohort 2: 100 mg dosis ARO-AAT of placebo • Cohort 3: 200 mg dosis ARO-AAT of placebo Binnen elk cohort zullen vereisten voor biopsieën, dosisschema>s en het schema van beoordelingen worden bepaald op basis van de fibrosescore van de patiënt bij screening. Patiënten zonder bewijs van fibrose Voor patiënten met een gedocumenteerd biopt zonder bewijs van fibrose binnen 1 jaar voorafgaand aan het screeningbezoek zullen op geen enkel moment tijdens de studie leverbiopsieën vereist zijn. Patiënten zonder fibrose bij screening zullen twee doses ARO-AAT of placebo ontvangen, op dag 1 en in week 4, volgens het schema van beoordelingen. Na de dosis in week 4 blijven deze patiënten in de studie, met regelmatige bezoeken tot week 64 volgens het schema van beoordelingen. Patiënten met bewijs van fibrose Patiënten met een pre-dosisbiopt met bewijs van fibrose (zonder definitieve cirrose) tijdens screening zullen een biopsie na de dosis ondergaan in week 48. Als een patiënt verder is dan week 48 op het moment van goedkeuring van protocol v4.0 door de IRB/EC, zal de biopsie na de dosis plaatsvinden in week 72 of 96. De studie zal eindigen als de laatste patiënt met fibrose het bezoek van week 48 bereikt. Patiënten met bewijs van fibrose bij screening zullen een dosis krijgen op dag 1, in week 4 en week 16 en vervolgens om de 12 weken, voor in totaal maximaal 15 doses.
Inschatting van belasting en risico
Zie ook E9 en E9a
De grootste belasting voor de deelnemers zijn de leverbiopsies. De
effectiviteit van het studiegeneesmiddel kan echter niet worden aangetoond
zonder deze leverbiopsies.
Er is ook een risico op afname van de longfunctie waardoor augmentatietherapie
nodig kan zijn. De sponsor heeft daarom een aantal risisicobeperkende
maatregelen genomen zoals beschreven in de antwoordbrief van 14 augustus 2019
aan de CCMO.
Publiek
225 South Lake Ave., Suite 1050
Passadena 91101
US
Wetenschappelijk
225 South Lake Ave., Suite 1050
Passadena 91101
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of niet-borstvoeding gevende vrouwelijke patiënten van 18-75 jaar
oud op het moment van de screening met een voorgaande diagnose van
PiZZ-genotype alfa-1-antitrypsinedeficiëntie. Een PiZZ-diagnose uit
verifieerbare medische bronnen is toegestaan. Anders moeten patiënten
PiZZ-bevestigende tests ondergaan bij de screening . PiMZ- of PiSZ-genotypes
zijn niet toegestaan.
2. In staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te
verstrekken voor het uitvoeren van eventuele studiespecifieke procedures.
3. Een leverbiopsie die een leverfibrosescore van minder dan F4 aangeeft op
basis van de beoordeling door de plaatselijke patholoog.
a. Een patiënt zonder fibrose kan deelnemen op basis van een eerdere in het
voorbije jaar uitgevoerde biopsie is aanvaardbaar indien een verifieerbaar
medisch brondossier geen bewijs van fibrose aangeeft.
4. Een 12-afleidingen-ECG bij de screening die, in het oordeel van de
onderzoeker, geen nieuwe acute afwijkingen vertoont (bv. nieuw voorval van
boezemfibrilleren) die de veiligheid van de patiënt in de studie in het gedrang
zou kunnen brengen. Stabiele ziekte (bv. stabiel boezemfibrilleren) is
aanvaardbaar.
5. Niet-roker (gedefinieerd als het niet dagelijks roken van sigaretten voor
minstens 12 maanden) met huidige niet-rokersstatus bevestigd door
urinecotininecontrole bij de screening EN de eventuele voorgeschiedenis van
roken vóór die 12 maanden moet <15 pakjesjaren bedragen. Patiënten mogen
nicotinevervanging (pleister of kauwgom) gebruiken. Elektronische sigaretten
(e-roken) zijn niet toegestaan. Een positief resultaat voor urinecotinine door
nicotinevervanging is aanvaardbaar voor inschrijving volgens het oordeel van de
onderzoeker.
6. Gebruik van uiterst doeltreffende anticonceptie tijdens de studie en
gedurende 3 maanden na de laatste dosis ARO-AAT. Mannen mogen gedurende
minstens 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling geen sperma
doneren. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten een negatieve
zwangerschapstest in urine hebben bij de screening en op dag 1 vóór de
dosering. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, moeten postmenopauzaal zijn
(gedefinieerd als het ophouden van regelmatige menstruatie gedurende minstens
12 maanden zonder een andere medische oorzaak), bevestigd door
follikelstimulerend hormoon (FSH) dat overeenkomt met postmenopauzale status
volgens de referentiebereiken van laboratoriumwaarden.
• Het gebruik van tweemaal de normale anticonceptiemethoden door het gebruik
van een condoom EN een andere vorm van ofwel de pil, prikpil of injecteerbare
anticonceptie, spiraaltje, anticonceptiepleister bv. Ortho Evra), NuvaRing® OF
chirurgische sterilisatie als enige anticonceptiemethode: d.w.z. tuballigatie,
hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, vasectomie of gelijkwaardige
doeltreffende chirurgische anticonceptiemethode is aanvaardbaar.
• Volledige onthouding voor de duur van de studie en 12 weken na de dosis
ARO-AAT is enkel aanvaardbaar indien dit in lijn is met de voorkeurs- en
gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (kalender-,
symptothermale, post-ovulatiemethode), terugtrekking (coïtus interruptus),
enkel zaaddodend middel, en lactatie-amenorroemethode worden niet beschouwd als
*volledige* onthouding en zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
* Alle laboratoriumtesten gebruikt als inclusiecriteria kunnen eenmaal worden
herhaald en het resultaat van de herhaalde test kan worden gebruikt voor
inclusiedoeleinden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. INR >= 1,2 bij de screening (één herhaaltest toegestaan). Indien de patiënt,
op basis van de mening van de onderzoeker en/of voorschrijvende arts, geschikt
is om een periode geen anticoagulans te ontvangen, kan de patiënt dit stoppen
voor een aangepaste uitwasperiode en indien aangewezen is een herhaalde INR
binnen <1,2 aanvaardbaar. Vitamine K kan gebruikt worden voor omkering. Als INR
niet geïndiceerd is (directe trombineremmers of Xa-remmers), kan enkel een
aangepaste uitwasperiode aanvaardbaar zijn. (Opmerking: de
plaatjesaggregatieremmers aspirine, clopidogrel of NSAID*s zijn aanvaardbaar,
maar mogen 7 dagen vóór en 7 dagen na de leverbiopsie niet gebruikt worden.)
2. Aantal bloedplaatjes <150 x 109/l bij de screening (één herhaaltest
toegestaan)
3. ALAT- en ASAT-waarden >250 E/l bij de screening (één herhaaltest toegestaan)
4. eGFR <60 ml/min/1,73m2 bij de screening (één herhaaltest toegestaan)
5. FEV1 <65% van voorspelde waarde (bij voorkeur meting na bronchodilatatie)
bij de screening (één herhaaltest toegestaan)
6. Recente (binnen de laatste 3 maanden) pneumonie of infectie van de onderste
luchtwegen (die verifieerbaar moet zijn uit het medisch dossier). Een door de
patiënt gemelde infectie is niet genoeg om te voldoen aan dit criterium.
7. Onvermijdelijke blootstelling aan ingeademde toxinen uit de omgeving die
volgens het klinisch oordeel van de onderzoeker de longfunctie significant
zouden kunnen verstoren tijdens het verloop van de studie.
8. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, zoals aangetoond door
anti-HIV-antilichamen (seropositief)
9. Seropositief voor HBV (HBsAg-positief bij de screening) of HCV
(detecteerbaar HCV-RNA bij de screening). Genezen HCV (positieve
antilichaamtest zonder detecteerbaar HCV-RNA is aanvaardbaar).
10. Ongecontroleerde hypertensie (systolische BD >170 en diastolische BD >100
mmHg bij de screening). Patiënten kunnen opnieuw worden gescreend zodra de
bloeddruk succesvol onder controle is gebracht.
11. Een voorgeschiedenis van Torsade de Pointes, ventrikelritmestoornissen (bv.
ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrilleren), onbehandeld hartblok (met
uitzondering van eerstegraads blok, alleen met PR-intervalverlenging),
congenitaal QT-syndroom of nieuwe acute elevatie of depressie van het
ST-segment of nieuwe acute Q-golf op ECG. Stabiele atriumaritmieën (bv. stabiel
boezemfibrilleren) zijn aanvaardbaar.
12. Symptomatisch hartfalen (volgens de NYHA-richtlijnen), instabiele angina,
myocardinfarct, ernstige hart- en vaatziekte (ejectiefractie <20%, transiënte
ischemische aanval (TIA) of cerebrovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden
voorafgaand aan de screening
13. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen het voorbije jaar, behalve voor
adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige
blaastumoren of carcinoma in situ van de baarmoederhals. Patiënten met andere
curatief behandelde maligniteiten die geen bewijs hebben van gemetastaseerde
ziekte en >1 jaar ziektevrij zijn, mogen deelnemen na goedkeuring van de
medische monitor.
14. Voorgeschiedenis van ernstige chirurgie binnen 1 maand vóór de screening
15. Regelmatig gebruik van alcohol binnen één maand vóór het screeningsbezoek
(d.w.z. meer dan 14 eenheden alcohol per week [1 eenheid = 150 ml wijn, 360 ml
bier of 45 ml alcohol van 40°])
16. Gebruik van verboden drugs (zoals cocaïne, fencyclidine [PCP]) binnen 1
jaar vóór het screeningsbezoek of positieve drugsscreening op urine bij de
screening (een drugsscreening op urine die positief test op benzodiazepinen,
opioïden of THC is aanvaardbaar voor inschrijving volgens het oordeel van de
onderzoeker). De patiënt kan volgens het oordeel van de medische monitor en de
onderzoeker nog steeds in aanmerking komen als de positieve drugsscreening op
urine te wijten is aan voorgeschreven medicatie.
17. Gebruik van een experimenteel middel of hulpmiddel binnen 30 dagen vóór
dosering of actuele deelname aan een experimentele studie met een
therapeutische interventie. Patiënten die hebben deelgenomen aan de
ARCAAT-1001-studie of observationele studies zijn aanvaardbaar. Patiënten die
eerder maar niet meer zijn ingeschreven in gentherapiestudies zijn
aanvaardbaar. Patiënten die AAT-augmentatietherapie ontvangen als onderdeel van
een studie na het in de handel brengen of een ander programma voor goedgekeurde
therapieën zijn aanvaardbaar.
18. Bloeddonatie (>=500 ml) binnen 7 dagen vóór toediening van de
studiebehandeling.
19. Elke gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening of sociale
situatie die het moeilijker zou maken om te voldoen aan de protocolvereisten of
de patiënt zou kunnen blootstellen aan een bijkomend veiligheidsrisico.
Patiënten met NASH, NAFLD, metabool syndroom, goed gecontroleerde diabetes
mellitus (zelfs als ze insuline nemen) of hemochromatose zijn aanvaardbaar als
ze stabiel zijn en geen significante bedreiging vormen voor de deelname van de
patiënt. Patiënten met NASH die zijn ingeschreven mogen geen plannen hebben om
bariatrische chirurgie te ondergaan en ook geen farmaceutische therapie te
starten of plannen te starten voor hun NASH (zoals vitamine E of pioglitazon)
tijdens het verloop van de studie.
20. Een voorgeschiedenis van trombo-embolie (waaronder diepe veneuze trombose
of longembolie), myocardinfarct, beroerte met drie (3) maanden screening.
21. Elke andere aandoening of bevinding van klinische relevantie bij de
screening die in het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken
voor inschrijving of de deelname en voltooiing van de studie zou kunnen
hinderen.
22. Eerdere definitieve diagnose van levercirrose op basis van biopsie of
complicaties van cirrose (bv. varices, ascites, leverencefalopathie) gebaseerd
op verifieerbare medische documentatiebronnen.
23. Patiënten die een long- of levertransplantatie voor AATD hebben ondergaan,
zijn uitgesloten van deelname.
Opmerking: de medische monitor van de sponsor heeft de optie om de inschrijving
van een patiënt uit te sluiten als er, op basis van de medische
voorgeschiedenis of de screeningsresultaten van de patiënt wordt vermoed dat er
een risico bestaat voor de veiligheid van de patiënt.
* Alle laboratoriumtesten gebruikt als exclusiecriteria kunnen eenmaal worden
herhaald en het resultaat van de herhaalde test kan worden gebruikt voor
exclusiedoeleinden.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003385-14-NL |
| CCMO | NL69848.000.19 |