Prospectieve validatie en klinische evaluatie van een nieuwe posaconazol doseringsschema voor kinderen en jongeren met cystic fibrosis en Aspergillus infectie.

Cystic Fibrosis (CF) is de meest voorkomende erfelijke levensbeperkende ziekte
bij Noord-Europese mensen en treft 90.000 mensen wereldwijd, met ongeveer
45.000 geregistreerd in het patiëntenregister van de European Cystic Fibrosis
Society (ECFS). Progressieve longschade veroorzaakt door terugkerende infecties
en aanhoudende ontstekingen is de belangrijkste bepalende factor voor
overleving met een mediane leeftijd 29-jarige leeftijd. Ongeveer 60% van de
CF-patiënten is besmet met A. fumigatus, een alom aanwezige schimmel uit het
milieu, en de aanwezigheid ervan wordt geassocieerd met een versnelde
achteruitgang van de longfunctie. De helft van de met Aspergillus geïnfecteerde
patiënten is <18 jaar oud. Er is geen bewijs voor de klinische behandeling van
CF-gerelateerde aspergillusziekte. Een recent onderzoek toonde een grote
variatie in de klinische praktijk bij CF-specialisten. Twee derde zou de
kolonisatie van Aspergillus behandelen bij patiënten met CF en tweederde zou
naast steroïden een antischimmelmiddel gebruiken bij de eerstelijnsbehandeling
van CF-gerelateerde allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA). De
resultaten van dit onderzoek onderstrepen het beperkte bewijs dat beschikbaar
is om de behandeling van Aspergillus-infectie bij CF te begeleiden.
Posaconazol, een van de 4 erkende triazol-antischimmelmiddelen met een goede
werkzaamheid tegen Aspergillus-soorten, is gekozen als onderzoeksgeneesmiddel
omdat het beter verdragen kan worden in vergelijking met itraconazol, minder
toxiciteit en interacties tussen geneesmiddelen in vergelijking met
voriconazol, en kan eenmaal daags worden toegediend . Posaconazol heeft een
vergunning in Europa voor de preventie van invasieve aspergillus bij volwassen
neutropenische patiëntenpopulaties en als bergingstherapie voor invasieve
aspergillose. In een aantal studies is melding gemaakt van de veiligheid en
verdraagbaarheid van het gebruik van posaconazol bij kinderen en jongeren met
hematologische maligniteiten of chronische granulomateuze aandoeningen of
patiënten die hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan. Momenteel is er
geen doseringsalgoritme beschikbaar om de dosering van posaconazol bij kinderen
en jongeren met CF.
In de klinische praktijk (op basis van feedback van individuele centra) heeft
posaconazol vaak de voorkeur boven itraconazol als behandeling tegen schimmels
wordt gestart bij kinderen met CF. Desalniettemin worden de voorgeschreven
doseringen willekeurig gekozen omdat posaconazol niet is goedgekeurd voor
gebruik bij patiënten <18 jaar en het onduidelijk blijft wat de optimale dosis
voor deze leeftijdsgroep zal zijn.

- In silico definitie van de meest optimale dosis posaconazol voor kinderen en
jongeren met CF van 8 tot 17 jaar.
- Beoordeel de prevalentie van Aspergillus-infectie bij kinderen en jongeren
met CF van 8-17 jaar.
- Een intensieve farmacokinetische studie van posaconazol bij een beperkt
aantal kinderen en jongeren met een CF- en Aspergillus-infectie van 8 tot 17
jaar om de voorspelde dosis van het model te valideren en het voorgestelde
doseringsalgoritme te optimaliseren.
- Prospectieve klinische evaluatie van het gedefinieerde doseringsregime van
posaconazol bij kinderen en jongeren met een CF- en Aspergillus-infectie in de
leeftijd van 8 tot 17 jaar.
- Beoordeel de verdraagbaarheid en veiligheid van posaconazol bij kinderen en
jongeren met een CF- en Aspergillus-infectie in de leeftijd van 8 tot 17 jaar.
- Beoordeel de klinische werkzaamheid van posaconazol wat betreft (1) klaring
van Aspergillus uit de luchtwegen; (2) dempende luchtwegontsteking, en (3)
klinische resultaten (gemeten aan de hand van het aantal pulmonale
exacerbaties, dagen met antibiotica en corticosteroïden, ziekenhuisopnames,
verandering in FEV1, verandering in BMI, CT-thoraxafwijkingen)

Open-label, gerandomiseerde, multi-center studie.
Er is gekozen voor een open-label gerandomiseerd onderzoeksontwerp, omdat het
primaire doel van het onderzoek de validatie van een doseringsschema voor
posaconazol bij kinderen is en geen primair onderzoek naar de werkzaamheid is.
We hebben ook rekening gehouden met de reeds bestaande zware behandelingslast
van kinderen en jongeren met CF. De studie is gebaseerd op het valideren van
een nieuw doseringsschema voor posaconazol. Daarnaast zullen we klinische en
laboratoriumgegevens verzamelen om te evalueren of posaconazol een gunstig
effect heeft wat betreft de klaring van de Aspergillus-infectie, het
verminderen van ontstekingen en klinische resultaten. Deze gegevens zullen
worden gebruikt voor een **toekomstige werkzaamheidsstudie.
Momenteel heeft posaconazol geen vergunning voor pediatrische patiënten. Het
blijft onduidelijk wat de optimale dosis voor deze leeftijdsgroep zal zijn. De
eerste fase van het onderzoeksvoorstel is om in silico de optimale dosis te
definiëren voor patiënten met CF van 8-17 jaar. Voor dit doel zal de nieuwe
vaste orale formulering worden gebruikt, aangezien deze farmaceutische
formulering de beste orale biologische beschikbaarheid heeft en behandeling in
een poliklinische setting mogelijk maakt. Daarnaast worden aanbevelingen gedaan
voor de orale suspensie. De kans op gebruik tijdens de huidige studie is laag
omdat het bedrijf (MSD) een nieuwe orale oplossing bereidt met geoptimaliseerde
biologische beschikbaarheid. Desalniettemin kunnen sommige patiënten de
posaconazol-tabletten mogelijk niet slikken en hebben zij de drank nodig.
We zullen een doseringsalgoritme voor posaconazol afleiden, zowel voor de orale
oplossing als voor de tablet met vertraagde afgifte, door gebruik te maken van
in silico-modellering, wat een geprefereerd nieuw hulpmiddel is om uitgebreide
'ouderwetse' PK-onderzoeken met een groot aantal monsters per patiënt wordt
genomen. De Groep modellering en simulatie (MSWP) van de EMA is toegewijd aan
het streven naar een grotere integratie van modellering en simulatie in de
ontwikkeling en regulerende beoordeling van geneesmiddelen. De EMA beschouwt
deze methodologie als een krachtig hulpmiddel om de mogelijkheid te bieden om
de efficiëntie van de medicijnontwikkeling te verbeteren. Het wordt specifiek
als waardevol beschouwd bij pediatrische patiënten.
[https://www.ema.europa.eu/en/committees/working-parties-other-groups/chmp/model
ling-simulation-working-party]. We zullen state-of-the-art
modelleringstechnieken gebruiken om de dosis posaconazol te definiëren, die
verder zal worden verbeterd door volledige PK-gegevens in een klein cohort (n =
24) patiënten. Bijgevolg zal de gedefinieerde optimale dosis worden gebruikt in
de studiepopulatie voor validatie.
De zorg voor kinderen en jongeren met CF is goed gestructureerd en daar zal
deze studie op inspelen. De screeningfase van het onderzoek wordt gekenmerkt
door een onderzoek met lage intensiteit en zal gebruik maken van monsters en
klinische gegevens die worden verzameld tijdens regelmatige kliniekbezoeken.
Voor het interventieonderzoek is het merendeel van de studiebezoeken bedoeld om
te worden gecombineerd met regelmatige klinische bezoeken, zodat het aantal
extra studiebezoeken beperkt is.

Screeningsfase: Sputummonsters worden verkregen als onderdeel van de standaard zorg, samen met de bloedmonsters die ten minste eenmaal per jaar worden genomen als standaard zorg. Het sputummonster en bloedmonster wat nodig is voor de screening wordt samen met de bemonstering voor de standaard zorg afgenomen. Interventiefase: Groep 1: Patiënten in groep 1 worden gedurende 12 weken behandeld met posaconazol. Patiënten worden verdeeld in 3 gewichtsgroepen (<30 kg; 30-40 kg;> 40 kg) om de voorspelde dosis te valideren. Vierentwintig patiënten zullen een intensieve PK-bemonstering ondergaan tussen dag 5-10 van behandeling met oraal posaconazol. De patiënten worden één dag opgenomen in het ziekenhuis en krijgen een infuus voor het afnemen van de bloedmonsters. Alle patiënten die posaconazol krijgen, komen tussen dag 5 en 10 en tussen dag 21 en 35 voor extra bezoeken binnen; en aan het einde van de behandeling voor monitoring van therapeutische geneesmiddelen (TDM) en veiligheidsbloed (bijv. hematologie en biochemiebloed) (WP IIIb; beperkte TDM-bemonsteringsstrategie om het model verder te verbeteren en de resterende variabiliteit te verminderen). Extra TDM-metingen worden uitgevoerd als de blootstelling onvoldoende is op de 2 gedefinieerde tijdstippen. Aan het einde van de behandeling zullen patiënten de volgende beoordelingen ondergaan: longfunctie (FEV1), bloedmonster voor Aspergillus-IgE en -IgG, veiligheidsmonitoring van bloed, schimmelkweek op sputum sputum, sputumontstekingsmarkers, BMI, pulmonale exacerbaties, dagen op i.v. antibiotica en orale corticosteroïden, kwaliteit van leven, door de patiënt gerapporteerde resultaten, kwaliteit van leven (QoL; CFQ-R leeftijdspecifiek). (CT-thorax optioneel). Groep 2: Patiënten in groep 2 (geen antischimmelbehandeling) komen binnen 12 weken (+/- 2 weken om studiebezoek te combineren met routinematige polikliniekafspraak) en ondergaan de volgende beoordelingen: Longfunctie (FEV1), bloedmonster voor Aspergillus- IgE en -IgG, schimmelkweek op sputum, sputum inflammatoire markers, BMI, pulmonale exacerbaties, dagen op iv antibiotica en orale corticosteroïden, kwaliteit van leven (QoL: CFQ-R leeftijdspecifiek), door de patiënt gerapporteerde resultaten. (CT-borst optioneel).

De belasting van dit onderzoek is laag tot matig.
De overgrote meerderheid van de studiebezoeken is bedoeld om samen te vallen
met de reguliere klinische beoordelingen. Aangezien longfunctietests en
sputumkweken worden opgenomen als onderdeel van de standaardzorg, zullen deze
niet de belasting van deelname aan het screeninggedeelte van ons onderzoek
vergroten. Bloedmonsters worden ten minste jaarlijks genomen bij kinderen met
CF en we zullen proberen de bloedmonsters die nodig zijn voor het
screeningsgedeelte van de studie (Aspergillus-serologie) zoveel mogelijk te
combineren (screening van kinderen en jongeren tijdens klinisch jaarlijks
evaluatiebezoek).
Voor patiënten die gerandomiseerd zijn om posaconazol te krijgen, zijn nog eens
3 studiebezoeken nodig om de plasmaconcentraties en veiligheid van posaconazol
te beoordelen. Vierentwintig patiënten zullen een PK-curve van 8 uur ondergaan,
inclusief het inbrengen van een i.v.-lijn en opname op de dagopname afdeling
van het ziekenhuis.