Een prospectieve pilot interventie studie
Fluorescentie endoscopie om de werking van vedolizumab te begrijpen en de response te kunnen voorspellen in patienten met inflammatoire darmziekten met behulp van gelabeld vedolizumab-800CW.

De ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa zijn chronische idiopathische
inflammatoire darmziekten. De symptomen bestaan uit (bloederige) diarree, buik
en anale pijn. De huidige medicatie is maar voor een gedeelte van de patiënten
effectief en heeft beperkingen. Immuuncellen beschikken over α4β7 receptoren en
binden vervolgens aan MAdCAM-1 op het endotheel van de darm. Deze binding is
noodzakelijk voor de migratie van T-cellen om naar de darm te migreren en hier
inflammatie te veroorzaken. Vedolizumab is gehumaniseerd monoclonaal
antilichaam wat aangrijpt op de α4β7 receptoren van immuun cellen en hiermee de
migratie van onder andere T-cellen kan voorkomen. Vedolizumab is minder
kosteneffectief dan bijvoorbeeld infliximab (anti-TNF-α remmer) en daarom
alleen in Nederland geaccepteerd als een 2e lijns biological na een eerdere
behandeling met anti-TNF medicatie. De producenten van vedolizumab promoten dat
vedolizumab darm specifiek werkt maar de volledige werking van vedolizumab in
de ontstoken darm is nog niet achterhaald. Het Universitair medisch centrum
Groningen (UMCG) heeft een fluorescente tracer ontwikkeld om vedolizumab te
kunnen labelen. Met deze studie willen we het werkingsmechanisme van
vedolizumab beter leren begrijpen en meer inzicht krijgen in distributie en
concentratie van vedolizumab. Middels deze studie willen we vedolizumab
doelcellen ontdekken in de ontstoken darm met fluorescentie endoscopie. Door
meer inzicht in de werking van vedolizumab te verkrijgen, de distributie en de
doelcellen van vedolizumab verwachten we ook de kans op response in individuele
patiënten te kunnen voorspellen.

Het primaire doel van dit onderzoek is om met behulp van fluorescentie
moleculaire endoscopie meer inzicht te verkrijgen in de werking en dus de
cellen waar vedolizumab op aangrijpt in de ontstoken darm. Daarnaast willen we
met deze studie meer te weten komen over het werkingsmechanisme van vedolizumab
en tot slot hopen wij response op vedolizumab te kunnen voorspellen in
individuele IBD patiënten.

Dit onderzoek is een niet-gerandomiseerd, niet geblindeerd, gecentraliseerde
fase 1 interventie. Patienten gediagnosticeerd met de ziekte van Crohn of
Colitis Ulcerosa die in aanmerking komen voor een behandeling met vedolizumab
zullen worden geïncludeerd. De geïncludeerde patienten krijgen onze
fluorescente tracer vedolizumab-800CW IV toegediend 2 tot 4 dagen voorafgaand
aan de endoscopische procedure. Patienten krijgen een Microdosis (4.5mg/30 nmol
van de fluorescentie). Tijdens de endoscopische procedure (colonoscopie) zullen
we fluorescentie endoscopie, spectroscopie en confocal laser endomicroscopie
verrichten. De materialen, zoals de fibers die we daarvoor zullen gebruiken
passen door het werkkanaal van de endoscoop. Na het beoordelen van de
hoeveelheid en gebieden waar we fluorescentie zien en meten zullen er biopten
genomen worden van zowel ontstoken als niet ontstoken darmmucosa, ook zullen er
voor deze studie extra biopten genomen worden van de mucosa die fluorescentie
vertonen. Ex vivo analyses zullen worden verricht om de celspecifieke binding
van vedolizumab verder te achterhalen. Na 5 patienten zullen wij de eerste
resultaten evalueren alvorens eventueel de studie verder voor te zetten.
Indien we tijdens de eerste interim analyse onvoldoende fluorescent signaal
zien zullen we de dosis verhogen en/of ongelabeled vedolizumab toedienen om te
onderzoeken wat de ideale dosis is van de de tracer. Dit zal gebeuren in
verschillende onderzoeksarmen waarbij de groepsgroote gelijk zal zijn. Tijdens
de interimanalyse zal ook de veiligheid worden onderzocht, alleen indien het
product als veilig wordt bestempeld zal de dosisescalatie gestart worden.
Na de eerste procedure worden patienten behandeld met vedolizumab met het
normale schema volgens de standaard zorg van het UMCG.

Negatieve controle:
Vijf patienten zullen voorafgaand aan de fluorescentie endoscopie geen
vedolizumab-800CW toegediend krijgen. Deze patienten worden geincludeerd om te
onderzoeken of er sprake is van autofluorescentie in de darm.

Studieprocedure tijdens de behandeling:
Wanneer de optimale dosis gevonden is en wanneer blijkt dat tijdens de interim
analyse de procedure veilig is zullen patienten benaderd worden om deel ten
nemen aan de studie tijdens de behandeling met vedolizumab. Dit kunnen
patienten zijn die voorafgaand aan hun behandeling hebben mee gedaan aan de
studie als patienten die nog niet hebben mee gedaan aan de studie. Het is van
belang dat deze patienten minimaal 14 weken zijn behandeld met vedolizumab.
Uiteraard moet tijdens de interim analyse de tracer toediening als veilig
worden beschouwd.
Tijdens de behandeling met vedolizumab worden patienten volgens de standaard
klinische zorg tussen week 10 en week 30 opnieuw gepland voor een endoscopisch
onderzoek om het effect van de therapie in de darm te onderzoeken. Patienten
zullen 2-4 dagen voor de fluorescentie endoscopie het ziekenhuis te bezoeken
voor toediening van 15mg vedolizumab-800CW.
De planning is dus alleen gebaseerd op de klinsche indicatie en wens van de
patient. Er hoeft voor studie technische redenen geen extra scopie te worden
ingepland.

Patienten krijgen 2 tot 4 dagen voorafgaand aan de endoscopische procedure (colonoscopie) de tracer vedolizumab-800 CW intraveneus toegediend. Daarna vind fluorescentie endoscopie, MDSFR/SFF spectroscopie en confocale laser endomicroscopie plaats. Ook worden er extra biopten genomen voor onderzoek doeleinden. De procedure vindt plaats onder sedatie volgens de standaard richtlijnen van het UMCG.

Voor de patienten die mee doen met deze studie is er geen direct voordeel.
Mogelijk is de data en uitkomsten uit deze studie van belang voor de toekomst
in de behandeling van IBD. De risico's van de intraveneuze toediening van
vedolizumab-800CW zijn minimaal bevonden en staan beschreven in de IMPD (versie
2.0 june 2020). De risico's van fluorescentie endoscopie zijn vergelijkbaar met
een standaard klinische endoscopie. De (extra) biopten die genomen worden
kunnen soms een bloeding veroorzaken. De meeste bloedingen stoppen van zelf,
indien dit niet het geval is kan de gastro-enteroloog de bloeding coaguleren
met verschillende technieken. Tevens duurt de scopie 15 minuten langer waardoor
de patient langer gesedeerd moet worden. Indien de patient de colonoscopie
onder narcose zal ondergaan duurt de narcose langer, de veiligheid wordt
uiteraard gewaarborgd door een anesthesiologie team.