Farmacokinetische en Farmacodynamische Biomarkers van de behandeling met Janus-kinaseremmer bij patiënten met Colitis Ulcerosa (PROPHETIC-onderzoek)

Colitis Ulcerosa (CU) is een chronische inflammatoire darmziekte (IBD) die
gekarakteriseerd wordt door ongepaste immuun reacties van de mucosa. Janus
kinase (JAK) eiwitten (JAK1, JAK2, JAK3) en Tyrosine kinase (Tyk2) zijn
betrokken bij inflammatoire mechanismen door associaties met intracellulaire
domeinen van cytokine receptoren. JAK1 en JAK3 zijn geassocieerd met vele T-cel
gemedieerde cytokinen en zijn gelinkt aan IBD. JAK*s fosforyleren de *signal
transducers and activators of transcription* (STATs) en moduleren daarmee gen
expressie. Minstens 7 verschillende STATs zijn betrokken in het JAK-STAT
mechanisme, maar STAT3 lijkt het meest gefosforyleerd te zijn in IBD, gebaseerd
op studies in een muismodel en patiënten met IBD.

Janus kinase remmers (JAKi) zijn een nieuwe klasse van medicijnen met kleine
moleculen die effect hebben op 1 of meerdere JAK receptoren en de
fosforylatie-gemedieerde activatie van STAT eiwitten remmen, wat uiteindelijk
leidt tot een remming van gen expressie die de immuun cel activatie en
pro-inflammatoire cytokine respons (inclusief interleukin [IL]-6, IL-23, IL-13,
IL-15 en interferon [IFN]g) mediëren. Daarom kan remming van immuun mechanismen
door JAKi potentieel leiden tot een hoger risico op toxiciteit en/of negatieve
effecten zoals bewezen is door een verhoogd risico op infecties bij patiënten
met reumatoïde artritis of psoriasis die behandeld zijn met JAKi.
Op dit moment is tofacitinib de enige JAKi die goedgekeurd is door de Food and
Drug Administration (FDA) en het Europese Medicijn Agentschap (EMA) voor de
behandeling van patiënten met actieve CU. Andere kleine moleculen, zoals JAK1
selectieve remmers (filgotinib, upadacitinib) en de pan-JAK remmer (TD-1473)
zijn op dit moment in ontwikkeling voor CU.

De doelen van deze studie, in patiënten met matige tot ernstige actieve CU die
behandeld worden met JAKi volgens standaardzorg, zijn om de volgende te
evalueren (in volgorde van belangrijkheid), zowel voor JAKi als een
medicijnklasse alsook voor elke JAKi afzonderlijk:
1. Om de voorspellende fecale, bloed- en weefsel biomarkers (bij baseline) te
identificeren die geassocieerd zijn met verandering van baseline in
UC-100-score aan het eind van inductie therapie volgens standaardzorg en na
week 24.
2. Om de farmacodynamische (PD) fecale, bloed- en weefsel biomarkers
(verandering in variabelen van baseline tot week 4 en/of aan het eind van
inductie therapie volgens standaardzorg) te identificeren die geassocieerd zijn
met verandering van baseline in UC-100-score aan het eind van inductie therapie
volgens standaardzorg en na week 24.
3. Om een fecale, bloed- en weefsel biomarker handtekening te identificeren als
een maat voor verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in UC-100-score
aan het eind van inductie therapie volgens standaardzorg en na week 24.
4. Om te bepalen of darmweefsel gefosforyleerde signaaltransducers en
activatoren van transcriptie (pSTAT) aan het eind van inductie therapie volgens
standaardzorg en na week 24 correleren met verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde in UC-100 score aan het eind van inductie therapie volgens
standaardzorg en na week 24, respectievelijk.
5. Om een tijd-concentratie profiel van JAKi in stabiele toestand in fecale,
serum en weefsel monsters te bepalen.
6. Om een correlatie te evalueren van blootstelling aan JAKi tussen fecale,
serum en weefselmonsters aan het eind van inductie therapie volgens
standaardzorg en na week 24.
7. Om de blootstelling-response relatie te ontdekken van JAKi met blootstelling
gemeten in fecale, serum en weefselmonsters en respons gedefinieerd als weefsel
PD markers aan het eind van inductie therapie volgens standaardzorg en na week
24.
8. Om een blootstelling-respons model van JAKi te ontwikkelen om de relaties te
karakteriseren tussen lokale en systemische medicijn blootstelling en
klinische, endoscopische, histologische, of biologische respons op therapie.
9. Om mogelijke demografische en ziekte factoren te identificeren die de meest
relevante JAKi blootstelling-respons relaties beïnvloeden en bepalen van de
doel drempelwaarde van systemische blootstelling geassocieerd met relevante
klinische, endoscopische, histologische en/of biologische uitkomsten aan het
eind van inductie therapie volgens standaardzorg en na week 24.
10. Om het aantal ziekenhuisopnames op lange termijn, het aantal operaties en
het gebruik van corticosteroïden tot 2 jaar na het starten van de behandeling
met JAKi te evalueren en het identificeren van baseline of vroege
biomarker-handtekeningen die verband houden met deze resultaten van langdurig
gebruik van middelen voor de gezondheidszorg.
11. Om bijwerkingen en klinische, endoscopische en histologische respons en
remissie percentages te meten voor JAKi in een "echte" populatie.

Dit is een open-label, prospectieve, cohortstudie van JAKi
therapie-responsiviteit bij patiënten met matige tot ernstige actieve UC. Een
gemakssteekproef van ongeveer 40 deelnemers per JAKi zullen worden geïncludeerd
in studie centra in Noord Amerika en Europa. Het onderzoek bestaat uit 2 delen,
waaronder een initiële periode van 24 weken standaardzorg waarbij fecale,
bloed- en darmmonsters (deel 1) worden verzameld en een langere
observatieperiode van maximaal 2 jaar (deel 2).

Deze studie zal onderzoeken hoe JAKi in het lichaam werkt bij patienten met
coliitis ulcerosa. Tevens willen we de algemene kennis van het medicijn en de
ziekte vergroten. Er zullen ook biopten, bloed en ontlasting worden verzameld
om te onderzoeken of de biomarkers hierin veranderen of beinvloedt worden door
JAKi. Al deze informatie zal bijdragen aan de ontwikkeling voor de behandeling
van patienten met colitis ulcerosa.