Een nationaal gerandomiseerde dubbel-blind placebo-gecontroleerde multicenter trial van LT4/LT3 combinatietherapie in patiënten met auto-immuun hypothyreoïdie: de T3-4-Hypo trial.

Een te traag werkende schildklier leidend tot een tekort aan
schildklierhormonen (hypothyreoïdie) komt vaak (tot 10%) voor in de algemene
bevolking. De schildklier produceert het niet-actieve hormoon T4, en in mindere
mate het actieve hormoon T3. Aanvullende productie van T3 vanuit T4 vindt
plaats in de weefsels. Omdat schildklierhormoon van groot belang is voor het
goed functioneren van bijna alle organen/weefsels in het hele lichaam, geeft
hypothyreoïdie veel klachten, zoals traagheid, moeheid, kouwelijkheid en
concentratiestoornissen. De standaardbehandeling van hypothyreoïdie is
levothyroxine (LT4), wat enkel T4 bevat. Bij de meeste patiënten met
hypothyreoïdie is LT4 een adequate behandeling waarmee de klachten verdwijnen
en de bloedwaarden normaliseren. Echter, bij zo'n 10-15 % zijn er blijvende
invaliderende klachten (o.a. vermoeidheid en concentratiestoornissen) ondanks
het feit dat de bloedwaarden bij deze patiënten normaal zijn. Veel patiënten
gaan hierdoor slechter functioneren met als gevolg meer ziekteverzuim of
verlies van arbeid. Helaas is er nog geen oplossing voor dit probleem. Een
verklaring voor de bovengenoemde blijvende invaliderende klachten kan zijn dat
therapie met alleen LT4 niet de normale situatie nabootst. Een optie is daarom
om naast LT4 ook met LT3 te behandelen (LT4/LT3 combinatietherapie). Hoewel
hier op dit moment in Nederland duizenden patiënten mee behandeld worden, is
onduidelijk of het werkt en welke patiënten er voordeel van hebben.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513883-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doel:
Onderzoek naar de effecten van LT4 / LT3-combinatietherapie in vergelijking met
LT4-monotherapie op vermoeidheid bij patiënten met auto-immuun hypothyreoïdie
en aanhoudende vermoeidheid op LT4-monotherapie, na 1 jaar behandeling.

Indien wordt bevestigd dat LT4 / LT3-combinatietherapie vermoeidheid vermindert
in vergelijking met LT4-monotherapie, zal tevens gelijktijdig onderzocht worden
of de effectgroottes hoger zijn bij patiënten met genetische variatie in het
type 2 dejodase (DIO2-rs225014) en de effectgroottes hoger zijn bij patiënten
met genetische variatie in de monocarboxylaat transporter 10 (MCT10-rs17606253).

Secundaire doelstellingen:
1. Onderzoek naar andere determinanten van effecten van LT4 /
LT3-combinatietherapie in vergelijking met LT4-monotherapie op vermoeidheid
2. Onderzoek naar de (determinanten van de) effecten van LT4 / LT3
combinatietherapie in vergelijking met LT4 monotherapie op andere
schildkliergerelateerde klachten en kwaliteit van leven.
3. Exploreren van de (determinanten van de) effecten van LT4 /
LT3-combinatietherapie in vergelijking met LT4-monotherapie op
cardiovasculaire, metabole en bot eindpunten.
4. Exploreren van de (determinanten van de) effecten van LT4 / LT3
combinatietherapie in vergelijking met LT4-monotherapie op de neurocognitieve
functie.
5. Uitvoeren van een economische evaluatie inclusief
kosteneffectiviteitsanalyse waarbij LT4 / LT3 combinatietherapie en LT4
monotherapie worden vergeleken.
6. Het aantal bijwerkingen tijdens LT4 / LT3-combinatietherapie vergelijken met
LT4-monotherapie.

Het betreft een nationaal multicenter dubbelblind gerandomiseerde placebo
gecontroleerde studie.

De studie start met een run-in periode waarin alle proefpersonen overgezet zullen worden op een generiek LT4 om zo heterogeniteit en bias in de RCT te voorkomen. De run-in periode stopt indien het TSH weer normaal is en er sprake is van persisterende vermoeidheid. De RCT start 2 maanden nadien om eerst een mentale "steady state" te bereiken. Gedurende de run-in zijn twee dosis aanpassingen mogelijk, waardoor de totale duur van de run-in periode kan variëren van 4-8 maanden. Bij aanvang van de run-in wordt een ECG gemaakt. In de RCT wordt LT3/LT4 combinatietherapie gegeven in een 1:16 ratio, wat overeen komt met de fysiologische ratio van T3 en T4. De patiënten in de LT4/placebo arm zullen, i.v.m. het dubbelblinde karakter van de studie, naast de standaardbehandeling met LT4 een placebo ontvangen . Tijdens de RCT wordt er: -6x een lichamelijk onderzoek gedaan (pols/bloeddruk, gewicht, taille omtrek), -Bij elke visite een TSH gemeten en bij de start en het einde van de RCT wordt extra bloed afgenomen (genetische en stofwisselingsmarkers, botmarkers, biobank). -Bij aanvang en aan het einde van de RCT wordt een ECG gemaakt -6x vragenlijsten (ThyPRO extended version, EQ-5D-5L, iPCQ en de iMCQ) ingevuld door de patiënt. - In subgroepen zullen bij start en einde van de RCT DXA scans en neurocognitieve testen worden gedaan.

De proefpersonen moeten ten behoeve van het onderzoek in 1,5 jaar 9-11 keer
(afhankelijk van de benodigde dosisaanpassingen gedurende de run-in periode) op
controle komen, waarbij deze groep normalitair 4-6 keer per jaar bij hun arts
voor controle komen. Indien de proefpersoon naar een trialcentrum verwezen is,
kan het voorkomen dat een bezoek meer reistijd kost. De proefpersonen kunnen
geconfronteerd worden met hun ziekte bij het invullen van de
vragenlijsten/neurocognitieve testen. (Bij een subgroep van 200 patiënten wordt
zowel aan de start van het dubbelblinde deel van het onderzoek als aan het
einde van het onderzoek een neurocognitieve test verricht). De bloedafnames
kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Bij een subgroep van 200
patiënten wordt zowel aan de start van het dubbelblinde deel van het onderzoek
als aan het einde van het onderzoek een DEXA scan verricht. Dat is een scan met
een zeer geringe röntgenbelasting, waarvoor de patiënt 10-15 minuten stil moet
liggen. In een subgroep zullen neurocognitieve testen worden afgenomen op
baseline en aan het einde van het dubbelblinde deel, wat 1 uur per keer zal
duren. LT3 is een medicijn dat is goedgekeurd door het CBG. LT3 geeft beperkt
bijwerkingen en de bijwerkingen die optreden zijn meestal een uiting van te
hoge dosering en reversibel na dosisaanpassing.