Stimulatie van de bèta-2-adrenerge receptor voor de activatie van humaan bruin vetweefsel

De prevalentie van obesitas en geassocieerde metabole ziekten groeit snel. Type
2 diabetes mellitus (T2DM) en cardiovasculaire ziekten (CVZ) zijn momenteel de
leidende doodsoorzaak wereldwijd. Obesitas is het resultaat van een hogere
energie intake dan energieverbruik. Bruin vetweefsel draagt voor een belangrijk
deel bij aan de energiestofwisseling en is daarmee een mogelijk target om deze
energiebalans in evenwicht te brengen. Bruin vetweefsel is een warmte
producerend orgaan dat vetzuren en glucose om kan zetten tot warmte. Koude
zorgt voor activatie van bruin vetweefsel, door een signaal van het sympathisch
zenuwstelsel naar bèta-adrenerge receptoren op bruin vetweefsel. In muizen is
de bèta-3-adrenerge receptor (ADRB3) voornamelijk aanwezig op bruin en wit
vetweefsel en activatie van de ADRB3 activeert bruin vetweefsel effectief en
verbetert (cardio)metabole uitkomsten.
In mensen zorgt de ADRB3 agonist mirabegron alleen een hoge dosis van 200mg
(therapeutische dosis is 50 mg) voor verhoogde 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG)
opname door bruin vetweefsel, verhoogde lipolyse en verhoogd energie verbruik.
Aangezien in deze dosis ook cardiovasculaire bijwerkingen voorkomen is het
aannemelijk dat mirabegron in deze dosering óók bindt aan de ADRB1 en ADRB2.
Daarnaast laat RNA sequencing analyses op humaan bruin vetweefsel zien dat, in
tegenstelling tot in muizen, een verwaarloosbaar ADRB3 expressie aanwezig is en
hoge ADRB2 expressie. In vitro studies laten inderdaad zien dat ADRB2
verantwoordelijk is voor activatie van humaan bruin vetweefsel: 1) mirabegron
verhoogt zuurstof consumptie door humane bruine vetcellen, dit wordt
geïnhibeerd door een specifieke ADRB2 antagonist, 2) de ADRB2 agonist
formoterol activeert zuurstof consumptie door humane bruine vetcellen, 3)
specifieke knock-down van de ADRB2, en niet ADRB1 of ADRB3, verlaagt zuurstof
consumptie door humane bruine vetcellen. Of een ADRB2 agonist ook in vivo in
staat is humaan bruin vetweefsel te activeren is nog niet onderzocht, maar het
feit dat meerdere studies laten zien dat energieverbruik, lipolyse en lipiden
oxidatie is verhoogd na intraveneuze toediening van ADRB2 agonist salbutamol is
veelbelovend.
Alles bij elkaar is onze hypothese dat de sympathische activatie van human
bruin vetweefsel primair gemedieerd wordt door de ADRB2, in plaats van de ADRB3
zoals tot dusver aangenomen.

1. Het onderzoeken van het acute effect van ADRB2 activatie, door middel van
intraveneuze toediening van salbutamol (250 µg), op 18F-FDG opname door bruin
vetweefsel.
2. Het onderzoeken van het acute effect van ADRB2 activatie, door middel van
intraveneuze toediening van salbutamol (250 µg), op rust energiemetabolisme,
serum markers voor lipiden- en glucosemetabolisme en plasma bruin vetweefsel
markers.
3. Bevestigen dat het stimulerende effect van salbutamol op 18F-FDG opname foor
bruin vetweefsel niet gemedieerd is door de ADRB3, door te laten zien dat het
acute effect van i.v. salbutamol (250 µg) op bruin vetweefsel verdwenen is door
gelijktijdige administratie van de ADRB1/2-blokker propranolol.

Dit is een gerandomiseerde dubbelblinde cross-over trial, die uitgevoerd zal
worden in het Leiden Universitair Medisch Centrum (LUMC). Deze studie bestaat
uit een keuring en twee studiedagen.

Voor alle deelnemers op beide studiedagen zal de interventie bestaan uit intraveneuze injectie (bolus) van salbutamol. Dit zal gecombineerd worden met ofwel placebo, ofwel propranolol in capsules. Daarnaast, om het bruine vetweefsel te visualiseren, zullen alle deelnemers op beide studiedagen een dynamische 18F-FDG PET/CT scan ondergaan.

Deze studie bestaat uit drie studievisites: één screening (~1 uur) en twee
studiedagen (~3,5 uur per dag). Een totale hoeveelheid van 87,5 ml bloed zal
worden afgenomen, verspreid over de drie bezoeken. Daarbij zullen alle
deelnemers op beide studiedagen een 18F-FDG PET/CT scan ondergaan, met een
stralingsbelasting van 8,4 mSv in totaal. Voorafgaand aan de PET/CT scan zullen
alle deelnemers 250 µg salbutamol toegediend krijgen via i.v. injectie, ofwel
in combinatie met placebo, ofwel in combinatie met 80 mg propranolol in
capsules. Meerdere voorzorgsmaatregelen zullen getroffen worden om ernstige
bijwerkingen van i.v. salbutamol te voorkomen.
Deelnemers zullen niet direct een voordeel hebben van deelname aan deze studie.
Resultaten van deze studie zijn wel onmisbaar voor het verder ontrafelen van
het werkingsmechanisme van humaan bruin vetweefsel. Daarnaast zullen resultaten
van deze studie kunnen leiden tot nieuwe therapieën om humaan bruin vetweefsel
te activeren. Daarmee kan dit onderzoek bijdragen een de strijd om de
wereldwijde obesitas epidemie tegen te gaan. De risico*s van dit onderzoek zijn
daarom verdedigbaar.