EEN FASE III - GERANDOMISEERDE, OPEN-LABEL STUDIE IN MEERDERE CENTRA MET ATEZOLIZUMAB (ANTI-PD-L1-ANTILICHAAM) PLUS BEVACIZUMAB VERSUS ACTIEVE OPVOLGING ALS ADJUVANTE BEHANDELING BIJ PATIËNTEN MET HEPATOCELLULAIR CARCINOOM MET HOOG RISICO OP RECIDIEF NA CHIRURGISCHE RESECTIE OF ABLATIE

- Voor de 1e, 2e, 5e en 10e patiënten op elke locatie: medische monitor
goedkeuring voorafgaand aan randomisatie om de naleving van de sleutel te
controleren
criteria
- Leeftijd> = 18 jaar
- Deelnemers met een eerste HCC-diagnose die of een
curatieve resectie of ablatie binnen 4-12 weken na randomisatie hebben
ondergaan (niet van toepassing voor crossover)
- Gedocumenteerde diagnose van HCC die volledig is verwijderd of
weggenomen.(niet van toepassing voor crossover)
- Afwezigheid van grote macrovasculaire (grove vasculaire) invasie en van de
poortader (Vp3 of Vp4) of een graad van macrovasculaire invasie in de leverader
of inferieure vena cava (niet van toepassing voor crossover)
Opmerking: Patiënten die resectie ondergaan met kleine vasculaire invasie van
de poortader (Vp1 of Vp2), zoals gedetecteerd door beeldvorming of pathologisch
onderzoek zijn toegestaan
- Afwezigheid van extrahepatische verspreiding zoals bevestigd door CT- of
MRI-scan van de borstbuik, het bekken en het hoofd voorafgaand aan en na de
curatieve procedure
- Volledig herstel van chirurgische resectie of ablatie binnen 4 weken
voorafgaand aan randomisatie
- Hoog risico op HCC-recidief na resectie of ablatie
- Voor patiënten die postoperatief transarterieel zijn ontvangen
chemo-embolisatie: volledig herstel van de procedure binnen 4 weken
voorafgaand aan randomisatie
- Voor patiënten met geresecteerde HCC, beschikbaarheid van een
vertegenwoordiger
basislijn tumorweefselmonster
- Negatieve HIV-test bij screening
- Gedocumenteerde virologische status van hepatitis, zoals bevestigd door
screening
hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) -tests
- Voor patiënten met actieve HBV: HBV-DNA <500 IE / ml gedurende
screening, start van anti-HBV-behandeling ten minste 14 dagen vóór
randomisatie en bereidheid om de anti-HBV-behandeling voort te zetten tijdens
de studie
- Voor patiënten die zijn ingeschreven in de uitgebreide
China-inschrijvingsfase: huidig
inwoner van China en van Chinese afkomst
- Uitvoering van een oesofagogastroduodenoscopie ofwel eerder
resectie of ablatie als onderdeel van pre-procedure work-up of tijdens
screening en beoordeling en behandeling van varices van alle groottes per lokaal
zorgstandaard voorafgaand aan randomisatie
- Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group van 0 of 1
- Child-Pugh klasse A-status
- Adequate hematologische en eindorgelfunctie
- Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: akkoord om zich te onthouden
of gebruik voorbehoedsmiddelen en geen eicellen te doneren gedurende 5 maanden
na de laatste dosis van
atezolizumab en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab
- Voor mannen: akkoord om zich te onthouden of een condoom te gebruiken, en
overeenkomst om af te zien van het doneren van sperma voor tijdens de
behandeling
periode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab om te vermijden
blootleggen van het embryo
Aanvullende inclusiecriteria voor crossover voor patiënten in arm B
- Documentatie van eenduidige herhaling zoals gedefinieerd door European
Vereniging voor de Studie van de Lever Klinische Praktijkrichtlijnen of
RECIST v1.1-criteria die worden bevestigd door de IRF
- Voor Arm B-patiënten die chirurgische resectie of ablatie ondergaan voor
eerste recidief: volledig herstel van chirurgische resectie of ablatie binnen 4
weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1
- Beschikbaarheid van een op dat moment verkregen representatief tumormonster
van herhaling voor verkennend biomarkeronderzoek
- Na herhaling worden beoordelingen uitgevoerd door de onderzoeker en
IRF, goedkeuring voor crossover moet worden verkregen van de medische monitor

- Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd
cholangiocarcinoom en HCC
- Terugkerende HCC voorafgaand aan randomisatie (niet van toepassing bij
crossover)
- Bewijs van resterende, terugkerende of gemetastaseerde ziekte bij
randomisatie
- Klinisch significante ascites
- Geschiedenis van hepatische encefalopathie
- Voorafgaande bloeding door onbehandeld of onvolledig behandeld
slokdarm- en / of maagvarices binnen 6 maanden voorafgaand aan
randomisatie
- Actief of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
- Geschiedenis van idiopathische longfibrose, het organiseren van
longontsteking, door medicijnen geïnduceerd
pneumonitis of idiopathische pneumonitis of aanwijzingen voor actieve
pneumonitis op screening CT-scan van de borst
- Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart
Associatie Klasse II of hoger hartziekte, hartinfarct, of
cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1,
onstabiele aritmie of onstabiele angina
- Geschiedenis van andere kwaadaardigheid dan HCC binnen 5 jaar voorafgaand aan
screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico van
metastase of overlijden, zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de
baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker,
ductaal
carcinoom in situ, of stadium I baarmoederkanker
- Actieve tuberculose
- Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1,
inclusief,
maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie,
bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die volgens de
onderzoeker van invloed kan zijn op de veiligheid van de patiënt.
- Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken
voorafgaand
tot dag 1 van cyclus 1
- Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
- Op de wachtlijst voor levertransplantatie
- Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek
bevinding, of klinische laboratorium bevinding die het gebruik van een
onderzoeksgeneesmiddel, kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden, of
kan
de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties geven

- Zwanger of borstvoeding, of van plan zwanger te worden tijdens
het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab of
binnen 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab
- Co-infectie met HBV en HCV
-co-infectie met HBV en hepatitis D virus infectie.
- Klinisch significante, ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie
- Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimerisch of
gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
- Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of
voor
elk onderdeel van de formuleringen van atezolizumab of bevacizumab
- Elke behandeling voor HCC voorafgaand aan resectie of ablatie, inclusief
systemische therapie en locoregionale therapie zoals TACE
- Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de
dag
1 van cyclus 1, of anticipatie op behoefte aan een dergelijk vaccin gedurende
behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis van
atezolizumab
- Behandeling met onderzoekstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1
van cyclus 1
- Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuun checkpoint-blokkade
therapieën, waaronder anti-CTLA-4, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutisch
antilichamen
- Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen binnen 4 weken
of 5 eliminatiehalfwaardetijd van geneesmiddelen voorafgaand aan dag 1 van
cyclus 1
- Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie binnen 2
weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1, of anticipatie op behoefte aan
systemisch
immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling
- Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie, op basis van een gemiddelde
van ten minste drie bloeddrukmetingen tijdens twee of meer sessies
- Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
- Significante vaatziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1
- Geschiedenis van hemoptyse binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1
- Bewijs van bloedende diathese of significante coagulopathie
- Huidig **of recent gebruik van aspirine of huidige of recente behandeling met
dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol
- Huidig **of recent gebruik van orale of parenterale antistollingsmiddelen met
een volledige dosis of
trombolytische middelen voor therapeutische doeleinden
- Core biopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing
van een vasculair toegangsapparaat, binnen 3 dagen voorafgaand aan dag 1 van
cyclus 1
- Geschiedenis van GI fistels, GI-perforatie of
intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1
- Bewijs van vrije buiklucht die niet wordt verklaard door paracentese of
recente chirurgische ingreep
- Ernstige, niet-genezende of onthoofde wond, actieve zweer of onbehandeld
bot fractuur
- Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken vóór dag 1 van cyclus 1 of
anticipatie op behoefte aan een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek
- Geschiedenis van klinisch significante intra-abdominaal ontstekingsproces
binnen 6 maanden
vóór dag 1 van cyclus 1, inclusief, maar niet beperkt tot, maagzweer
ziekte, diverticulitis of colitis
- Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïde ontstekingsremmer