Primair doel: - Om de veiligheid en haalbaarheid van neo-adjuvante behandeling met nivolumab +/- domatinostat +/- ipilimumab te testen - Om de pathologische reponse rates van nivolumab +/- domatinostat +/- ipilimumab te identificeren Secundair doel…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Veiligheid en haalbaarheid gemeten als naleving van de tijdslijn in het
studie protocol. Een behandelarm zal als niet haalbaar worden verklaard als 2/5
of 4/10 patiënten niet kunnen worden geopereerd zoals gepland (week 6 +/- 1
week) vanwege behandeling-gerelateerde bijwerkingen.
Secundaire uitkomstmaten
- Pathologische response rates (pPr, near-pCR, en pCR).
- Frequentie van behandeling-gerelateerde toxiciteiten zoals gemeten volgens
CTCAE 5.0.
- Relapse-vrije survival (RFS).
- Identificatie van RNA signatures geassocieerd met pathologische repons en RFS
voor elke arm.
- Karakterisatie van veranderingen in immuuninfiltraten/markers bij week 3 of 6
vergeleken met baseline NanoString DSP technologie.
- Inter-arm vergelijking van de expansie van tumor-residente T-cell klonen,
gemeten met TCR sequencing van de baseline tumor biopt en PBMC samples van
baseline, week 3 en week 6.
- Feces microbioom diversiteit analyses en de correlatie met pathologische
respons en toxiciteiten.
- Kwaliteit van leven gemeten met de EORTC QLQ C30, de Melanoma Subscale en
Melanoma Surgery Subscale van FACT-M, de Cancer Worry Scale, HADS vragenlijsten
en beoordeling van werk prestaties.
Achtergrond van het onderzoek
T-cel checkpoint blokkade door anti-CTLA en/of anti-PD1 is momenteel de meest
veelbelovende therapie in een vergevorderd stadium melanoom om op de lange
termijn voordeel te induceren of zelfs te genezen. Vooral de combinatie van
ipilimumab en nivolumab induceert een hoge respons. Momenteel wordt de
combinatie ipilimumab en nivolumab getest in de adjuvante setting in stadium
III melanoom, nadat is gebleken dat ipilimumab, nivolumab en pembrolizumab
monotherapie allen relapse free survival (RFS) verbeterden, en overall survival
(OS) in fase 3 trials. Daarnaast verbetert de adjuvante therapie waarbij
gebruik wordt gemaakt van de BRAF+MEK inhibitor combinatie van dabrafenib en
trametinib in BRAFV600E/K mutatie-positieve patienten de RFS en OS.
In tegenstelling tot chemotherapeutische benaderingen, zijn
immunotherapeutische benaderingen afhankelijk van voldoende activering van het
immuunsysteem. Om volledig geactiveerd te worden, heeft een T-cel 2 signalen
nodig. Voor het eerste signaal wordt het (tumor-) antigeen gepreseenteerd in
het major histocompatibility complex (MHC) op de antigeen-presenterende cel
(APC) aan de T-celreceptor (TCR) op de T-cel (signaal 1). Tegelijkertijd
moduleren een groot aantal co-remmende en co-stimulatoire interacties -
zogenaamde T-cel checkpoints - het resultaat van de TCR - pMHC interactie. Het
is aangetoond dat antilichamen-gebaseerde interferentie met de T-cel
checkpoints CTLA-4 en PD-1 de tumor-specifieke T-cel response verbetert en
resulteert in een klinisch significant voordeel bij patiënten met melanoom en
andere kankersoorten.
Het idee dat T-cel checkpoint remming van grootse waarde is op het moment dat
de TCR wordt getriggerd, heeft mogelijk belangrijke gevolgen voor het gebruik
van checkpoint gerichte antilichamen als adjuvante therapie. De hoeveelheid
antigeen dat zorgt voor dit signaal 1 correleert met de tumor load, waardoor
kan worden aangenomen dat adjuvante immuuntherapie het meest efficient werkt
als de adjuvante behandeling voor de operatie gegeven wordt (neo-adjuvante
behandeling). Het NKI heeft dit concept getest, en in deze fase 1 studie werd
de neo-adjuvante en adjuvante toediening van 4 kuren ipilimumab en nivolumab
getest in stadium 3 melanoom patienten (OpACIN, CA209-278, NCT02437279). Deze
studie heeft laten zien dat neo-adjuvante immuuntherapie mogelijk is, maar in
het standaard schema (4 kuren ipilimumab 3mg/kg + nivolumab 1mg/kg) te toxisch
voor (neo)adjuvante toediening. De pathologische responses na enkel 6 weken van
neo-adjuvante ipilimab en nivolumab waren hoog met 78% en alle responders waren
vrij van relapse na een mediane follow-up van 32 maanden. De expansie van
tumor-residente T-cellen werd vaker gezien na neo-adjuvante toediening en
baseline interferon (IFN)-gamma signature was geassocieerd met de uitkomst
(IFN-gamma lage patiënten hadden een hele hoge kans op relapse na neo-adjuvante
behandeling met ipilimumab en nivolumab).
De waargenomen haalbaarheid en pathologische reactie, in combinatie met de
waargenomen toxiciteit, vormden de rationale voor het design van de volgende
fase trial, de OpACIN-neo (NCT02977052). Deze trial vergeleek de veiligheid en
werkzaamheid van neo-adjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab in 3
verschillende doserings schema's. De OpACIN-neo trial bevestigde de hoge
effectiviteit van anti-CTLA-4 en PD-1 in de neo-adjuvante setting en ontdekte
een combinatieschema (ipilimumab 1mg/kg + nivolumab 3mg/kg) welke als best
getoleerd werd (20% graad 3/4 toxiciteit met geen specifieke graad 3/4
toxiciteit >5%), waarbij de effectiviteit werd behouden (77% pRR). Opnieuw
verdeelde de baseline IFN-gamma signature patiënten met een hoge kans op
relapse (IFN-gamma signature laag) en geen/lage kans op relapse (IFN-gamma
signature hoog) na neo-adjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab. Deze
combinatie wordt momenteel getest in het PRADO extensie cohort om de response
rate en toxiciteit rate te bevestigen in een groter cohort van patiënten.
Omdat echter slechts 77-78% van de patiënten een pathologische respons heeft na
neo-adjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab en patiënten zonder
pathologische respons een hoge kans hebben op relapse, zijn nieuwe
behandelcombinaties nodig, welke responses kunnen induceren in patienten die
niet reageren op neo-adjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab. Naast
een lage IFN-gamma signature, worden patiënten die een relapse krijgen na
neo-adjuvante behandeling met ipilumumab en nivolumab gekenmerkt door een lage
PD-L1 expressie, lage tumor T-cel infiltratie en lage B2M expressie.
Domatinostat is een oral beschikbare HDACi die specifiek de klasse I HDAC
isotypes 1, 2 en 3 remt. Uit preklinische studies is gebleken dat domatinostat
Wnt en Hedgehog (HH) signaling pathways remt, welke relevant zijn voor
proliferatie, differentiatie en metastase van tumorcellen. Daarnaast is
gebleken dat domatinostat de tumor T-cel infiltratie, MHC en CD8 expressie en
presentatie van tumor-geassocieerde antigenen verhoogt. In muismodellen leidt
de combinatie van domatinostat met checkpoint inhibitors (PD-1 of PD-L1) tot
verminderde tumorgroei en verlengde overleving.Dit maakt domatinostat een
aantrekkelijke combinatiepartner voor checkpoint inhibitors en andere
immuuntherapieën. In 2 lopende fase 1b/2 klinische trials leidt de combinatie
van domatinostat met anti-PD-(L)1 niet tot een verhoging in de frequentie of
intensiteit van immuungerelateerde bijwerkingen. Domatinostat kan daarom een
goed getoleerde combinatiepartner zijn voor checkpoint remmende antilichamen in
stadium III melanoom.
Deze hypotheses vormen de rationale voor DONIMI, een fase 1b trial die de
combinatie van domatinostat + nivolumab of nivolumab monotherapie test in
IFN-gamma signature hoog patiënten en domatinostat + nivolumab of domatinostat
+ nivolumab + ipilimumab in IFN-gamma signature laag patiënten met stadium III
melanoom.
Doel van het onderzoek
Primair doel:
- Om de veiligheid en haalbaarheid van neo-adjuvante behandeling met nivolumab
+/- domatinostat +/- ipilimumab te testen
- Om de pathologische reponse rates van nivolumab +/- domatinostat +/-
ipilimumab te identificeren
Secundair doel:
- Om alle graad toxiciteit te beschrijven
- Om relapse-vrije survival te beschrijven
- Om subgroepen van patiënten te identificeren die baat hebben bij de
individuele schema's
- Om de immuunactiverende capaciteit van de combinatieschema's te vergelijken
- Om baseline biomarkers die pCR/pnCR voorspellen te identificeren
- Om gezondheid-gerelateerde kwaliteit van leven te evalueren
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label fase 1b trial met 50 stadium III melanoompatiënten.
Randomisatie is afhankelijk van de IFN-gamma signature in de tumor.
IFN-gamma signature lage patiënten worden gerandomiseerd naar:
- 6 weken neo-adjuvante behandeling met domatinostat + nivolumab (10 patiënten)
- 6 weken neo-adjuvante behandeling met domatinostat + nivolumab + ipilimumab
(20 patiënten; de eerste 5 patiënten krijgen 200 mg domatinostat 1x daags. In
eerste instantie was de studie zo opgezet dat na de eerste 5 patienten in deze
arm zou worden geevalueerd of de volgende patienten op deze dosis zouden
blijven, of dat de dosis verhoogd zou worden naar 200 mg domatinostat 2x daags.
Gebaseerd op de veiligheids data van de eerste 5 patienten heeft de DSMB
geadviseerd om door te gaan met dezelfde dosis van 200 mg domatinostat 1x daags
en nog een keer een potentiele dosis verhoging te evalueren na in totaal 10
patienten. Nadat 10 patienten behandeld waren, heeft de DSMB geadviseerd dat
het veilig was om de dosis te verhogen naar 200 mg domatinostat 2x daags. Voor
de evaluatie van de veiligheid worden er daarom 5 extra patienten toegevoegd
aan deze arm).
IFN-gamma signature hoge patiënten worden gerandomiseerd naar:
- 6 weken neo-adjuvante behandeling met nivolumab (10 patiënten)
- 6 weken neo-adjuvante behandeling met domatinostat + nivolumab (10 patienten).
Na 6 weken neo-adjuvante behandeling volgt een operatie waarbij de aangedane
lymfeklieren verwijderd worden. Na de operatie (vanaf week 12) zullen de
patiënten starten met adjuvante behandeling (nivolumab of prembrolizumab) voor
1 jaar volgens de standaard van het instituut. In geval van geen pathologische
repons na neo-adjuvante immuuntherapie, kan de alternatieve toediening van
adjuvante debrafenib + trametinib worden overwogen in BRAF V600 E/K mutatie
positieve patiënten.
In het geval dat 2/5 of 4/10 patiënten in een arm niet in staat zijn om hun
lymfeklier operatie te ondergaan op week 6 +/- 1 door behandeling-gerelateerde
toxiciteit, zal de arm onhaalbaar verklaard worden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden 6 weken voor de operatie behandeld met de combinatie nivolumab +/- domatinostat +/- ipilimumab. Er wordt extra bloed afgenomen tijdens screening, week 3, en week 6 (voor de operatie). CT scans worden gedaan bij baseline en bij week 6. Follow-up start bij week 12 met een CT of PET/CT scan volgens de nationale/institutionele standaard voor hoog-risico melanoom.
Inschatting van belasting en risico
Standaard adjuvante therapie voor patiënten met hoog-risico stadium III
melanoom is tegenwoordig nivolumab, pembroluzimab, of adjuvante debrafenib +
trametinib (voor BRAF V600 mutante patiënten). Deze standaard opties zijn
gebaseerd op fase 3 trials die tot nu toe een verbeterde RFS lieten zien zonder
een significante verbetering van de overall survival (OS).
Adjuvante nivolumab en pembroluzimab verbeterden significant de RFS (vergeleken
met respectievelijk ipilimumab en placebo). Behandeling-gerelateerde graad 3/4
toxiciteit rates waren laag met 14,4% en 14,7%. Adjuvante debrafenib +
trametinib verbeterde de RFS significant in BRAF V600 mutatie-positieve
patiënten. Graad 3/4 toxiciteit was 41% vergeleken met 14% in de placebo arm,
en dus duidelijk hoger dan voor adjuvante anti-PD-1.
De deelnemers in deze DOMINI trial worden behandeld met een of twee
immuuntherapieen (ipilimumab, nivolumab) die immuungerelateerde bijwerkingen
induceren en een HDACi (domatinostat), waardoor een hogere graad 3/4 toxiciteit
rate van minstens 20% verwacht wordt (gebaseerd op de OpACIN-neo trial data).
Daarom is het te verwachten dat de rate van graad 3/4 toxiciteit hoger is dan
voor anti-PD-1 adjuvante behandeling, maar lager dan voor de standaard
adjuvante BRAF + MEK inhibitie. Zulke immuun-gerelateerde bijwerkingen zouden
ervoor kunnen zorgen dat de operatie niet op tijd kan plaatsvinden, maar dit is
niet geobserveerd in de OpACIN en OpACIN-neo trials.
Domatinostat is momenteel onder evaluatie in twee fase 1b/2 trials in
combinatie met pembrolizumab en in combinatie met avelumab (SENSITIZE en
EMERGE). Het patroon van bijwerkingen in de combinatie trials waren mild tot
gemiddeld en gelijk met dat van de TOPAS monotherapie trial. Tot nu toe was
geen verhoging in de frequentie of intensiteit van immuungerelateerde
bijwerkingen te zien in combinatie met anti-PD-(L)1 antilichamen. Dit is ook de
verwachting voor de drievoudige combinatie van ipilimumab, nivolumab en
domatinostat in stadium III patiënten.
Extra handelingen die deelname in deze trial met zich meebrengen zijn extra
bloedafnames, 2 extra CT-scans, verzamelen van ontlasting en 2 (en 3 in geval
van relapse) extra tumor biopten.
Aan de andere kant, patiënten die in deze trial behandeld worden met
neo-adjuvante checkpoint inhibitie en HDACi kunnen beoordeeld worden aan de
hand van hun pathologische respons en zo nodig kan de behandeling aangepast
worden voor de adjuvante therapie. Dit kan leiden tot een voordeel voor de
individuele patiënt voor hun uitkomst vergeleken met vasthouden aan enkel de
standaard adjuvante therapie.
Om de veiligheid van deze patiënten te waarborgen wordt er een data safety
monitoring board geinstalleerd, en een strikte veiligheidsregel wordt
gehanteerd, waarbij een behandel cohort zal worden gesloten als 2/5 of 4/10
patiënten niet in staat zijn om hun lymfeklier operatie te ondergaan vanwege
behandeling-gerelateerde bijwerkingen van de neo-adjuvante immunotherapie
combinatie.
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Volwassenen van minstens 18 jaar oud.
- World Health Organization (WHO) Performance Status 0 of 1.
- Cytologisch of histologisch bevestigd resectabel stadium III melanoom met
minimaal een meetbare lymfknoop metastasen (meetbaar volgens RECIST 1.1), die
kunnen worden gebiopteerd, en geen in-transit metastasen binnen de afgelopen 6
maanden.
- IFN-gamma signature laag of hoog volgens de NanoString test (IFN-gamma
signature gemiddeld is niet toegestaan).
- Geen andere maligniteiten, behalve voldoende behandeld, en een
kankergerelateerde levensverwachting van minstens 5 jaar.
- Patiënten die een quadruple tumor biopsie willen ondergaan en extra
bloedafnames tijdens screening, bij week 3 en in geval van terugkeer van de
ziekte.
- Geen immunosuppressieve medicatie binnen 6 maanden voor registratie in de
studie.
- Screening laboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen: WBC >=
2.0x109/L, Neutrophils >=1.5x109/L, Platelets >=100 x109/L, Hemoglobin >=5.5
mmol/L, Creatinine <=1.5x ULN, AST <= 1.5 x ULN, ALT <= 1.5 x ULN, Bilirubin <=1.5
X ULN.
- Normale LDH.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum of urine
zwangerschapstest hebben (minimum sensitiviteit 25 IU/L of gelijkwaardige
hoeveelheden van HCG) binnen 24 uur voor de start van ipilimumab en/of
nivolumab.
- Patiënt is in staat om het protocol te begrijpen en zich hieraan te houden en
heeft Informed Consent getekend.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Op afstand gemetastaseerd melanoom.
- Uveamelanoom of mucosaal melanoom.
- In-transit metastasen in de afgelopen 6 maanden.
- Geen meetbare lymfknoop laesie volgens RECIST 1.1.
- Patiënten die een actieve autoimmuun ziekte hebben of gehad hebben waarvoor
systemische steroiden of immuunonderdrukkende medicatie voor nodig is, behalve
patiënten met vitilio of voorbijgaande astma.
- Patiënten met een actieve gastrointestinale ziekte die de absorptive van
domatinostat kan belemmeren (op beoordeling van de onderzoeker), zoals colitis
ulcerosa, ziekte van Crohn, diabetes gatroparese, of andere syndromen
gekarakteriseerd door malabsorptie.
- Eerdere immunotherapie gericht op CTLA-4 of PD-1/PD-L1.
- Eerdere radiotherapie.
- Patiënten worden geexcludeerd als ze positief testen voor hepatitis B virus
oppervlakte antigen (HBV, sAg) of hepatitis C ribonucleic acid (HCV
antilichaam), duidend op een acute of chronische infectie; behandelde en
minstens een jaar vrij van HCV patiënten kunnen wel meedoen.
- Patiënten worden geexcludeerd als ze een geschiedenis hebben van positief
testen voor human immunodeficiency virus (HIV) of acquired immunodeficiency
syndrome (AIDS).
- Allergieën en Adverse Drug Reaction.
- Geschiedenis van allergie tegen compontenten van de studiemedicatie.
- Geschiedenis van heftige overgevoeligheid tegen een monoklonaal antilichaam.
- Onderliggende medische aandoeningen die, volgens de onderzoeker, de
toediening van de studiemedicatie gevaarlijk maken of de interpreatie van
toxiciteit of bijwerkingen bemoeilijken.
- Patiënten met een baseline uitbreiding van QT/QTc interval, bijvoorbeeld
herhaalde demonstratie van een QTc interval >450 msec (Grade 1 NCI-CTCAE);
Long-QT-Syndrome) and patiënten die middelen ontvangen waarvan bekend is dat ze
de QT interval verlengen en risico op Torsades de Pointes.
- Patiënten met cardiovasculaire ziekte, zoals:
- Onstabiele angina ectoris binnen 6 maanden voor screening
- Ongecontroleerde hypertensie
- Congestive heart failure (New York Heart Association (NYHA) Class III of
IV) ) gerelateerd aan primaire cardiale ziekte
- Aandoeningen die anti-aritmische therapie vereisen (patiënten met status
post pace marker implantatie kunnen geincludeerd worden)
- Symptomatische ischemische of severe valvulaire hartziekte, of een
myocard infarct binnen 6 maanden voor inclusie in de studie
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Gebruik van andere onderzoeksmedicatie 30 dagen en 5 half-times voor
registratie in de studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002878-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04133948 |
| CCMO | NL70859.031.19 |