Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502858-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. primaire doelstelling:Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van mavacamten bij deelnemers met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hart- en vaataandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid:
• Incidentie van belangrijke hartbijwerkingen (overlijden, beroerte, acuut
myocardinfarct)
• Incidentie van hospitalisaties (zowel cardiovasculair [CV] als niet-CV)
• De incidentie van voorvallen van hartfalen (HF) (inclusief HF-hospitalisaties
en dringende eerste hulp/poliklinische bezoeken voor HF)
• Incidentie van atriumfibrillatie/atriumflutter (nieuw vanaf het
screeningbezoek)
• Incidentie van ICD-ontladingen en gereanimeerde hartstilstand
• Incidentie van ventriculaire tachyaritmieën (inclusief ventriculaire
tachycardie, ventriculaire fibrillatie)
• Incidentie van alle bijwerkingen die mogelijk verband houden met QT-verlening
(torsades de pointes, CV of plots overlijden, aanhoudende ventriculaire
tachycardie, ventriculaire fibrillatie en flutter, syncope en stuiptrekkingen)
• Frequentie en ernst van bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling,
ernstige bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling en
laboratoriumafwijkingen (inclusief trends in NT-proBNP)
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheid en farmacodynamiek:
• Verandering ten opzichte van de baseline in echocardiografische parameters
van de systolische functie (bv. LVEF) en diastolische functie (bv. pieksnelheid
van vroege diastolische septale en laterale beweging van de mitralisklepring
[e*], verhouding van de pieksnelheid van vroege diastolische transmitrale
stroom [E] tot e* [E/e*], verhouding van E tot pieksnelheid van late
transmitrale stroom [A] [E/A], pulmonaire arteriële systolische druk, grootte
van het linker atrium) in de loop van de tijd
• Verandering ten opzichte van de baseline in rust en postValsalva
LVOT-gradiënt (alleen EXPLORER-HCMdeelnemers)
• Verandering ten opzichte van de baseline in New York Heart Association (NYHA)
functionele klasse in de loop van de tijd
• Verandering ten opzichte van de baseline in NT-proBNP in de loop van de tijd
• Frequentie van harttransplantatie
Achtergrond van het onderzoek
MyoKardia ontwikkelt mavacamten, een 'cardiac myosin modulator', voor de
behandeling van patiënten met
symptomatische HCM, een aandoening met een aanzienlijke onvervulde medische
behoefte, met de doelstellingen om ventriculaire vullingsdrukken te
verminderen, de symptomen te verbeteren en de inspanningscapaciteit te
vergroten.
MyoKardia heeft de huidige studie ontworpen om langetermijngegevens te
genereren bij deelnemers met symptomatische nHCM en oHCM
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502858-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
primaire doelstelling:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van
mavacamten bij deelnemers met hypertrofische
cardiomyopathie (HCM), die eerder geregistreerd waren in 1 van de 2
placebogecontroleerde studies: MAVERICK-HCM (MYK-461006)
voor niet-obstructieve HCM (nHCM) en EXPLORER-HCM (MYK-461-005) voor
obstructieve HCM (oHCM).
secundaire doelstellingen:
- Het beoordelen van de effecten op lange termijn van mavacamten op de
symptomen en de echocardiografischemetingen van de hartfunctie
- Het beoordelen van de linkerventrikeluitstroombaan (LVOT)-obstructie zoals
bepaald aan de hand van Dopplerechocardiografie in het
EXPLORER-LTE-cohort
Onderzoeksopzet
Dit is een multicentrische studie ter evaluatie van de veiligheid en
verdraagbaarheid op lange termijn van mavacamten in 2 cohorten:
• Tot 60 deelnemers met nHCM die de MAVERICK-HCM studie tot en met week 24
hebben voltooid en beginnen met de screening voor deze
studie binnen 90 dagen na het bezoek aan het einde van de
MAVERICK-HCM-studie (EOS, end of study)
• Tot 250 deelnemers met oHCM die de EXPLORER-HCM studie tot en met week 38
hebben voltooid en beginnen met de screening voor deze
studie binnen 90 dagen na het EOSbezoek van de EXPLORER-HCM-studie
Alle deelnemers ontvangen eenmaal daags (q.d.) het actieve studiegeneesmiddel
(mavacamten) , maar hun status (actief middel of placebo) in de hoofdstudie zal
geblindeerd blijven omdat de patiënten in de studies parallel worden
geregistreerd.
Alle deelnemers ondergaan dezelfde beoordelingen en bezoekschema (per cohort),
om de blindering van toewijzing van het studiegeneesmiddel in de hoofdstudie te
behouden.
Screeningperiode (dag -28 tot dag -1)
Deelnemers aan deze studie zullen worden gescreend om ervoor te zorgen dat ze
aan de selectiecriteria blijven voldoen. De resultaten
van de beoordelingen uit het EOS-bezoek van de hoofdstudie kunnen worden
gebruikt als screeningwaarden ter bevestiging van
geschiktheid voor deze studie, als de deelnemer het formulier voor
geïnformeerde toestemming (ICF) binnen 28 dagen na het EOSbezoek
van de hoofdstudie ondertekent.
Als er meer dan 28 dagen, maar minder dan 90 dagen zijn verstreken sinds het
EOS-bezoek van de hoofdstudie, moeten de deelnemers
vóór registratie volgens het protocol een volledig screeningbezoek ondergaan.
Zodra een deelnemer het ICF ondertekent, begint het
screeningvenster en moeten de deelnemers het baselinebezoek (dag 1) binnen 28
dagen voltooien.
Voor beide cohorten kan het interval van 90 dagen om de screening te beginnen,
indien nodig, worden verlengd onder speciale omstandigheden en met de
schriftelijke toestemming van de medische monitor van MyoKardia.
Deelnemers die niet aan alle registratiecriteria voldoen, kunnen opnieuw worden
gescreend. De medische monitor van MyoKardia
moet worden gecontacteerd voor overleg over de specifieke situatie.
Behandelingsperiode (dag 1 tot week 252/einde van de behandeling)
Deelnemers die aan alle selectiecriteria voldoen, ondergaan de
baselinebeoordelingen (dag 1), gevolgd door geplande bezoeken tot
en met week 104/einde van de behandeling (EOT) zoals beschreven in tabel 1 of
tabel 2. De bezoeken aan de kliniek omvatten, maar zijn
niet beperkt tot, klinische evaluatiesymptomen, beoordeling van bijwerkingen
(adverse events, AE)/ernstige bijwerkingen (serious
adverse events, SAE), elektrocardiogrammen (ecg's), PK-stalen, transthoracale
echocardiografie (TTE) en laboratoriumbeoordelingen, zoals N-terminaal pro
b-type natriuretisch peptide (NT-proBNP).
Voor de MAVERICK-LTE-cohort alleen
• Er zal ook een arteriële bloeddrukgolfmorfologie worden uitgevoerd.
• Deze cohort zal in week 6 één extra bezoek ondergaan voor dosisaanpassing op
basis van de beoordelingen in week 4.
Voor de EXPLORER-LTE-cohort alleen
.
• De dosisaanpassingen zullen gedaan worden op basis van gegevens van het in
het centrum afgelezen echocardiogram in week 4, week 8 en week 12. De
onderzoekers van het onderzoekscentrum zullen niet geblindeerd zijn voor de
resultaten van de in het centrum afgelezen echocardiografie
van deze bezoeken. De echocardiogrammen worden ook verzonden naar een centraal
laboratorium voor toekomstige beoordeling tijdens de gegevensanalyse.
• Er wordt in week 24 een in het centrum afgelezen stressechocardiogram
uitgevoerd, voor het beoordelen van de LVOT-gradiënt na lichaamsbeweging, en
om te bepalen of verdere dosisaanpassing mogelijk nodig is (te bespreken met de
medische monitor van MyoKardia). Deelnemers die in week 24 een dosisaanpassing
ondergaan, zullen worden gevraagd om 28 dagen later (+/-7 dagen) terug te komen
voor een echocardiografische beoordeling van hun LVOTgradiënt. Herhaling van
een volgende echocardiografische beoordeling van de LVOT-gradiënt na
lichaamsbeweging zal afhangen van het oordeel van de onderzoeker.
• Bij elk bezoek na week 24, als de in het centrum afgelezen LVOT-gradiënt met
Valsalva-manoeuvre >30 mm Hg is en LVEF >=50% is, kan na overleg met de medische
monitor van MyoKardia een dosisverhoging worden overwogen.
• PRO-beoordelingen worden in het centrum uitgevoerd
Onderzoeksproduct en/of interventie
MAVERICK-LTE-deelnemers Alle deelnemers krijgen mavacamten-capsules met onmiddellijke afgifte om 1 van de 2 doelgeneesmiddelconcentraties te bereiken (groep 1: ~200 ng/ml; groep 2: ~500 ng/ml). Het studiegeneesmiddel zal als 1 capsule q.d. via de mond worden toegediend. De toewijzing aan de groep en de dosissterkte uit de eerdere studie zullen geblindeerd zijn. Vanaf dag 1 zullen deelnemers die het actieve studiegeneesmiddel in MAVERICK-HCM hebben ontvangen, beginnen met mavacamten aan hetzelfde dosisniveau dat zij tijdens het EOT-bezoek (week 16) ontvingen. Deze deelnemers ondergaan dezelfde beoordelingen en hetzelfde bezoekschema als deelnemers die een placebo kregen in MAVERICK-HCM, om de blindering te behouden (bv. studiebezoeken in week 4 en week 6). Als in de MAVERICK-HCM-studie in week 16 (EOT) een deelnemer een PK van >=1000 ng/ml heeft, dan is de aanvangsdosis voor deze studie: • 5 mg als de dosis bij EOT 15 mg of 10 mg was • 2,5 mg als de dosis bij EOT 5 mg was Deelnemers die placebo kregen in MAVERICK-HCM worden in een 1:1 ratio naar groep 1 of groep 2 gerandomiseerd. De randomisatie wordt gestratificeerd volgens huidige behandeling met bètablokker (ja of nee). Ze ontvangen een aanvangsdosis van 5 mg en ondergaan een geblindeerde dosisaanpassing via een interactief responssysteem (IXRS) in week 6, op basis van de beoordelingen in week 4. EXPLORER-LTE-deelnemers De deelnemers krijgen gedurende 4 weken mavacamten-capsules met onmiddellijke afgifte bij een aanvangsdosis van 5 mg q.d., tenzij anders vermeld in paragraaf 7. De dosisaanpassingen zullen plaatsvinden op de dag van het bezoek, op basis van de in het centrum afgelezen resultaten van de TTE-beoordeling. Alle dosisaanpassingen vinden plaats via de IXRS, op basis van de TTEgegevens die door het onderzoekscentrum zijn ingevoerd.
Inschatting van belasting en risico
De volgende informatie over bijwerkingen werd verkregen uit onderzoeken naar
mavacamten bij patiënten met HCM sinds 30 oktober 2020.
Sinds 30 oktober 2020 zijn meer dan 300 proefpersonen opgenomen in voltooide en
nog lopende onderzoeken en behandeld met mavacamten.
Bijwerkingen die worden beschouwd als gerelateerd aan mavacamten
In een klinisch onderzoek van proefpersonen met obstructieve HCM
• Duizeligheid (zeer vaak, licht of matig, niet ernstig)
o In het klinische hoofdonderzoek kwam duizeligheid tijdens de
behandelingsperiode voor bij 17% van de proefpersonen die behandeld werden met
mavacamten en bij 12% van de proefpersonen die placebo kregen.
• Hartfalen vanwege systolische disfunctie (vaak, zwaar, ernstig)
o Hartfalen kwam tijdens de behandelingsperiode voor bij 2% van de
proefpersonen die behandeld werden met mavacamten en bij 2% van de
proefpersonen die placebo kregen in het klinische hoofdonderzoek.
o Systolische disfunctie (gemeten als linker ventrikel ejectiefractie (LVEF)
<50% op echocardiografie) kwam tijdens de behandelingsperiode voor bij 6% van
de proefpersonen die behandeld werden met mavacamten en bij 2% van de
proefpersonen die placebo kregen in het klinische hoofdonderzoek.
o In klinische onderzoeken in het algemeen waren hartfalen en systolische
disfunctie in verband met mavacamten omkeerbaar na stopzetting van mavacamten.
In een klinisch onderzoek van proefpersonen met niet-obstructieve HCM kwamen
kortdurende, verminderde ejectiefracties voor, oftewel een afname van het
vermogen van het hart om bloed te pompen, bij 5 proefpersonen (12,5%) die
mavacamten gebruikten. Dit leidde tot stopzetting van het onderzoeksmiddel.
Alle 5 de patiënten herstelden na stopzetting van mavacamten.
Andere mogelijke risico*s onder evaluatie:
Veranderingen in de elektrische activiteit van het hart (verlengd QT-interval):
in onderzoeken die bij gezonde proefpersonen werden uitgevoerd, zijn kleine
veranderingen in de elektrische activiteit van het hart waargenomen bij hogere
geteste doses mavacamten. Uit andere laboratoriumonderzoeken en andere
onderzoeken met dieren is echter gebleken dat deze veranderingen in de
elektrische activiteit van het hart naar verwachting niet zullen leiden tot
onregelmatige hartslag. Bovendien kwamen deze veranderingen in de elektrische
activiteit van het hart (verlengd QTc-interval) bij patiënten met HCM niet
vaker voor bij patiënten die behandeld werden met mavacamten dan bij patiënten
die placebo kregen. Er heeft geen verhoging van een gevaarlijke onderbreking
van hartritmes in verband met verlengd QTc-interval plaatsgevonden bij
patiënten met HCM die behandeld werden met mavacamten. Er is geen informatie
over QTc-verlenging bij patiënten met andere soortenhartfalen.
Publiek
Sierra Point Parkway 1000
Brisbane CA 94005
US
Wetenschappelijk
Sierra Point Parkway 1000
Brisbane CA 94005
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De hoofdstudie hebben voltooid tot en met het EOS-bezoek, binnen 90 dagen na
ondertekening van de toestemming.
(Deelnemers die buiten het tijdvenster van 90 dagen van het EOS-bezoek vallen,
kunnen in deze studie wordenopgenomen in afwachting van de goedkeuring van de
medische monitor van MyoKardia). Deelnemers die voortijdig zijn gestopt
uit de ouderstudie of de MAVA LTE-studie kunnen overwogen worden voor
inclusie.
2. In staat zijn om de studieprocedures te begrijpen en na televen, de risico's
die aan de studie verbonden zijn tebegrijpen, en geïnformeerde toestemming
geven volgens de federale, lokale en institutionele richtlijnen voordat de
eerste studiespecifieke procedure start
3. Een lichaamsgewicht van meer dan 45 kg hebben tijdens het screeningbezoek of
op dag 1 (het gewicht op dag 1 moet voorafgaand aan de dosering worden
gecontroleerd)
4. Adequate akoestische vensters hebben om nauwkeurige TTE's mogelijk te maken
(zie de handleiding voorechocardiografie van het centrum)
5. Een gedocumenteerde LVEF >=50% hebben, afgelezen dooreen centraal
echocardiografielaboratorium van de TTE inrust bij de screening
6. Veiligheidslaboratoriumwaarden binnen de normale waarden(volgens het
referentiebereik van het centraal laboratorium)hebben; een deelnemer met
veiligheidslaboratoriumwaarden buiten de normale grenzen kan echter toch
ingeschreven worden als hij of zij beantwoordt aan alle van de volgende
criteria:
• De veiligheidslaboratoriumwaarde buiten de normalegrenzen wordt door de
onderzoeker als klinisch onbelangrijk beschouwd
• Als er een alanine-aminotransferase- of aspartaataminotransferase
resultaat is, moet de waarde <3×de bovengrens van het
laboratoriumreferentiebereik zijn
• De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, gecorrigeerd
oplichaamsgrootte, is >=30 ml/min/1,73 m2
7. Vrouwelijke deelnemers mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en,
indien seksueel actief, moeten één van de volgende zeer effectieve
anticonceptiemethodes gebruiken vanaf het screeningbezoek tot en met 90 dagen
na de laatste dosis van experimenteel geneesmiddel (IMP,
Investigational Medicinal Product).
• gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende)hormonale
anticonceptie geassocieerd met ovulatieremming
of hormonale anticonceptie met alleen progestageengeassocieerd met
ovulatieremming door orale,implanteerbare of injecteerbare toedieningsweg
• spiraaltje (IUD, intrauterine device)
• hormoonspiraaltje (IUS, intrauterine hormone-releasingsystem)
• bilaterale tubaire occlusie
• de vrouw is chirurgisch gesteriliseerd sinds 6 maanden ofpostmenopauzaal
sinds 1 jaar. Permanente sterilisatie omvat hysterectomie,
bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie en/of gedocumenteerde
bilaterale tubaire occlusie ten minste 6 maanden voor de screening. Vrouwen
worden als postmenopauzaal beschouwd als ze voor minstens 1 jaar of meer na
stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen amenorroe hebben en
hun follikelstimulerende hormoongehaltes (FSH) in het postmenopauzale bereik
zijn.
• Naast de bovenstaande vereisten voor anticonceptie voor vrouwelijke
deelnemers, moeten mannelijke partners ook een anticonceptiemethode gebruiken
(bv.
barrièremethode, condoom of vasectomie)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Aanhoudende of permanente atriumfibrillatie hebben en geen anticoagulantia
gebruiken gedurende ten minste 4 weken voorafgaand en/of de hartslag is niet
voldoende onder controle (Opmerking: deelnemers met aanhoudende of permanente
atriumfibrillatie die worden behandeld met anticoagulantia en waarvan de
hartslag voldoende onder controle is, worden toegelaten)
2. Neemt momenteel of heeft binnen 14 dagen van de screening een
niet-toegestane medicatie genomen, zoals cytochroom P450 (CYP) 2C19-remmer (bv.
omeprazol), eensterke CYP 3A4-remmer of sint-janskruid
3. Heeft een QTcF >500 ms bij screening of enige andere ecg afwijking waarvan
de onderzoeker acht dat het een risico vormt voor de veiligheid van de
deelnemer (bv. tweedegraads atrioventriculair blok type II)
4. Heeft gedocumenteerde obstructieve kransslagaderziekte (>70% stenose in een
of meerdere epicardialekransslagaders) of een voorgeschiedenis van
myocardinfarct
5. Heeft gekende matige of ernstige (naar het oordeel van de onderzoeker)
stenose van de aortaklep bij hetscreeningbezoek
6. Heeft overgevoeligheid voor één van de componenten vande mavacamten
formulering
7. Heeft deelgenomen aan een klinische studie waarbij dedeelnemer gelijk welk
studiegeneesmiddel kreeg (of gebruikt momenteel een onderzoeksapparaat) binnen
30 dagen vóór de screening, of minstens 5 keer de respectievelijke
eliminatiehalfwaardetijd (welke daarvan ook het langste is),behalve voor
deelname aan MAVERICK-HCM of EXPLORER-HCM. Voorafgaande deelname aan een
niet-interventionele observationele studie is toegestaan.
8. Heeft een voorgeschiedenis van syncope of een voorgeschiedenis van
aanhoudende ventriculairetachyaritmie met lichaamsbeweging tussen het
EOS-bezoek van de hoofdstudie en het screeningbezoek.
9. Heeft een voorgeschiedenis van gereanimeerde plotse hartstilstand of gekende
voorgeschiedenis van een adequate ontlading van een implanteerbare
cardioverter*defibrillator(ICD, implantable cardioverter-defibrillator) bij
levensbedreigende ventriculaire aritmie tussen het EOS- bezoek van de
hoofdstudie en het screeningbezoek. (Opmerking: een voorgeschiedenis van
antitachycardiestimulatie (ATP) is toegestaan)
10. Momenteel behandeld met disopyramide of ranolazine (binnen 14 dagen
voorafgaand aan het screeningbezoek) of geplande behandeling met disopyramide
of ranolazine tijdens de studie
11. Momenteel behandeld of geplande behandeling tijdens de studie met een
combinatie van een bètablokker en verapamil of een combinatie van een
bètablokker en diltiazem
12. Heeft een acute of ernstige comorbide aandoening (bv. belangrijke infectie
of een hematologische, renale, metabolische, gastro-intestinale of endocriene
stoornis) die, naar het oordeel van de onderzoeker, zou kunnen leiden tot
vroegtijdige beëindiging van de studiedeelname, of die de meting of
interpretatie van de doeltreffendheids- en veiligheidsbeoordelingen in de
studie zou kunnen verstoren
13. Voorgeschiedenis van klinisch significante maligne ziekte die zich sinds de
registratie in de hoofdstudie heeft ontwikkeld
• Deelnemers die succesvol behandeld werden voor nietmetastatisch cutaan
plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom of die voldoende behandeld werden
voor baarmoederhalscarcinoom in situ of ductaal borstcarcinoom in situ (DCIS),
kunnen ingeschreven worden in de studie
14. Niet in staat zijn om de studievereisten na te leven, inclusief het aantal
vereiste bezoeken aan het klinisch centrum
15. Is in dienst van of is een familielid van iemand die in dienst is van
MyoKardia, de onderzoeker, of zijn/haar personeel of familie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2022-502858-14-00 |
| EudraCT | EUCTR2018-004039-64-NL |
| CCMO | NL70105.028.19 |
| Ander register | nog niet bekend |