Studie naar de effecten van een OCT2/MATE 1 substraat (metformine) en inhibitor (cimetidine) op de blootstelling van trifluridine/tipiracil (Lonsurf®) bij patiënten met gemetastaseerd carcinoom.

Colorectaal carcinoom is het derde meest voorkomende kankertype in mannen en
vrouwen wereldwijd en zelfs de tweede in termen van mortaliteit, vooral in
landen met een hoge socio-economische ontwikkeling. TAS-102 (Lonsurf®;
trifluridine/tipiracil) is een nieuwe anti-kankertherapie en is geregistreerd
voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd colorectaal
carcinoom. Recentelijk heeft Lonsurf ook een registratie gekregen voor
behandeling van gemetastaseerd maagcarcinoom. Lonsurf bestaat uit een
thymidine-gebaseerd nucleoside analogon (trifluridine) en de thymidine
fosforylase inhibitor (tipiracil hydrochloride).

Tipiracil is een substraat en inhibitor van de organich anion transporter type
2 (OCT2) en de mulit-antimicrobial extrusion protein type 1 (MATE1) en deze
transporters spelen daardoor een grote rol in de eliminatie van tipiracil in
urine. Gelijktijdig gebruik van een substraat en/of inhibitor van OCT2 en MATE1
kan zorgen voor een veranderde blootstelling aan tipiracil en trifluridine en
daardoor kan ook de therapie worden beïnvloed.

Omdat OCT2/MATE1 substraten (zoals metformine) en inhibitors (zoals cimetidine)
vaak voorgeschreven aan patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom
(Metformine in ongeveer 13% van de patiënten) dienen de effecten op de
blootstelling aan Lonsurf en de effecten van Lonsurf op OCT2/MATE1 substraten
te worden onderzocht in een klinische studie, om de klinische relevantie vast
te stellen.

Hierom is het belangrijkste doel van deze studie om de farmacokinetiek (PK) van
lonsurf te bepalen, wanneer Lonsurf gelijktijdig met metformine en cimetidine
wordt gegeven. Daarnaast zal worden gekeken naar het verschil in metformine
concentratie, om de invloed van Lonsurf op de metformine te bepalen.

Het bepalen van de invloed op blootstelling van lonsurf van metformine en
cimetidine en de invloed van lonsurf op de blootstelling van metformine.

Dit is een exploratieve, 3-periode, single-center, farmacokinetische cross-over
studie in patiënten, die Lonsurf gebruiken voor de behandeling van
gemetastaseerd carcinoom. Deze studie zal worden verricht in het Erasmus MC
kanker instituut te Rotterdam, Nederland. Verwacht wordt dat deze studie in een
periode van ongeveer 2 jaar na goedkeuring door de METC zal worden afgerond.
Een totaal van 18 evalueerbare patiënten dient te worden geïncludeerd om de
primaire vraagstelling te kunnen beantwoorden.

Alle patiënten zullen Lonsurf monotherapie (fase A), Lonsurf gelijktijdig met
metformine (fase B) of lonsurf gelijktijdig met cimetidine (fase C) krijgen.
Patiënten gebruiken metformine in een dosering van 2 keer per dag 500 mg
gedurende 5 dagen gelijktijdig met lonsurf gevolgd door 2 dagen met metformine
monotherapie. Daarnaast zullen ze cimetidine krijgen in een dosering van 2 keer
per dag 400 mg gedurende 5 dagen gelijktijdig met Lonsurf. Op de 5e en 12e dag
van de eerste lonsurf cyclus en de 5e dag van de 2e lonsurf cyclus zullen
patiënten worden opgenomen voor bloedafnames waarin lonsurf concentraties
bepaald worden. Daarnaast zal een extra dalspiegel van metformine worden
afgenomen tijdens een controle op de polikliniek.

Lonsurf wordt gegeven als standaardbehandeling conform de geldende richtlijn. Lonsurf wordt gegeven in een dosis van 20-35 mg/m2 2 keer per dag om 10 uur 's ochtends en 's avonds gedurende dag 1-5 en dag 8-12 van elke 28-dagen durende behandelcyclus Metformine wordt gegeven in een tweemaal daagse dosering van 500mg gelijktijdig met lonsurf gedurende dag 8-12 en als monotherapie op dag 13 en 14 van de eerste lonsurf behandelcyclus. Cimetidine wordt gegeven in een dosering van tweemaal daags 400mg gelijktijdig met lonsurf gedurende dag 1-5 van de tweede lonsurf behandelcyclus.

Patiënten worden driemaal opgenomen in het ziekenhuis gedurende 12 uur voor in
totaal 12 extra bloedafnames t.b.v. farmacokinetiek. Patiënten profiteren niet
direct zelf van de studie. De voornaamste risico's van deze studies zijn de
'normale' bijwerkingen van lonsurf en hier zullen patiënten dan ook strikt voor
worden geobserveerd.