De primaire doelstelling is het beoordelen van de werkzaamheid van etrasimod bij toediening gedurende 12 weken wat betreft klinische remissie bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (CU). De secundaire doelstelling is…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Met de primaire werkzaamheidseindpunten zal etrasimod versus placebo worden
beoordeeld op de volgende gebieden:
* Het percentage onderzoeksdeelnemers met klinische remissie in week 12
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten zijn:
* Het percentage onderzoeksdeelnemers met endoscopische verbetering in week 12
* Het percentage onderzoeksdeelnemers met symptomatische remissie in week 12
* Het percentage onderzoeksdeelnemers met mucosale genezing in week 12
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (CU) zijn chronische
recidiverende, remitterende of progressieve inflammatoire aandoeningen die het
gehele maagdarmkanaal (CD) en het darmslijmvlies van de dikke darm (CU) kunnen
aantasten, en die gepaard gaan met een verhoogd risico op darmkanker. De
behandeling van mensen met CU bestaat over het algemeen uit symptomatische zorg
(verlichten van symptomen) en genezen van de slijmvliezen en daarbij worden
voornamelijk 5 klassen geneesmiddelen gebruikt: 5-aminosalicylzuur (5-ASA),
antibiotica, corticosteroïden, immunomodulatoren, biologische middelen (bijv.
tumornecrosefactor [TNF]-remmers en anti-integrinen) en sinds kort behandeling
met een JAK-remmer (Janus-kinaseremmer).
Er bestaat een onvervulde medische behoefte aan de ontwikkeling van gerichte
therapieën voor de behandeling van CU met gemakkelijk toe te dienen, stabiele
orale geneesmiddelen, vooral omdat de meeste patiënten die met biologische
middelen worden behandeld, te maken krijgen met een ontoereikende respons of in
de loop van de tijd hun respons verliezen, ook al is hun aanvankelijke respons
misschien positief.
Etrasimod (APD334) is een oraal toegediende, selectieve, synthetische
sfingosine 1-fosfaat (S1P)-receptor-1, 4, 5-modulator die ontwikkeld wordt voor
de behandeling van immuungemedieerde ontstekingsstoornissen, waaronder CU. In
een fase 2-onderzoek met etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met matig tot
ernstig actieve CU werden consistente en klinisch zinvolle verbeteringen
aangetoond in eindpuntmetingen die de belangrijkste symptomen van CU
weerspiegelen alsmede objectieve constateringen van endoscopische verbetering.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is het beoordelen van de werkzaamheid van etrasimod
bij toediening gedurende 12 weken wat betreft klinische remissie bij
onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (CU). De
secundaire doelstelling is het beoordelen van de werkzaamheid van etrasimod bij
toediening gedurende 12 weken wat betreft klinische respons, symptomatische
respons en remissie, endoscopische veranderingen, corticosteroïdvrije remissie
en genezing van de slijmvliezen bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig
actieve CU. De veiligheidsdoelstelling is het beoordelen van de veiligheid op
lange termijn van etrasimod na dagelijkse doses van 2 mg gedurende maximaal 12
weken bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve CU.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van etrasimod 2 mg
bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve CU. Het onderzoek
bestaat uit een keuringsperiode van 28 dagen, een inductiebehandelingsperiode
van 12 weken en een vervolgperiode van 4 weken. Aan het einde van de
inductiebehandelingsperiode ondergaan de onderzoeksdeelnemers de
onderzoeksbeoordelingen van week 12. Na afronding van de onderzoeksprocedures
in week 12 en op voorwaarde dat zij aan alle inclusiecriteria voldoen, krijgen
alle onderzoeksdeelnemers de gelegenheid om deel te nemen aan een open-label
verlengingsonderzoek (OLE, APD334 303).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De onderzoeksdeelnemers die in aanmerking komen voor deelname worden gerandomiseerd (in een verhouding van 2:1) naar dubbelblinde behandeling met ofwel etrasimod (2 mg eenmaal daags) of bijpassende placebo (eenmaal daags).
Inschatting van belasting en risico
Vaak voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld met S1P-receptormodulatoren zijn
bradycardie bij de eerste dosis of atrioventriculair blok (AV-blok),
macula-oedeem, hypertensie, hoofdpijn, hoesten, dyspneu, rugpijn, griep en
diarree.
De veiligheid en verdraagbaarheid van etrasimod zijn geëvalueerd in fase
1-onderzoeken met gezonde volwassen onderzoeksdeelnemers met enkele doses tot 5
mg en herhaalde doses tot 4 mg eenmaal daags. Herhaalde doses van 2 mg zijn
geëvalueerd in fase 2-onderzoeken bij onderzoeksdeelnemers met matig to ernstig
actieve CU (raadpleeg de huidge editie van de onderzoekersbrochure). Etrasimod
bleek veilig te zijn en goed te worden verdragen in deze onderzoeken, zonder
klinisch significante veiligheidsproblemen met betrekking tot vitale functies,
elektrocardiogrammen (ECG's), longfunctieonderzoeken, oftalmoscopie of
klinische laboratoriumtesten. Etrasimod leidde tot een langdurige
dosisafhankelijke daling van het totale aantal lymfocyten, wat te verwachten is
gezien het werkingsmechanisme van etrasimod. Het totale aantal lymfocyten
keerde binnen 7 dagen na de laatste dosis terug naar ongeveer het niveau bij
baseline.
Er vinden 8 bezoeken plaats in 20 weken (4 weken keuring, 12 weken behandeling,
4 weken vervolg). Als de onderzoeksdeelnemer alle bezoeken heeft afgerond, is
er in totaal 217 ml bloed afgenomen. De deelnemer moet misschien een
röntgenfoto laten maken bij de keuring. De deelnemer zal ten minste één
proctosigmoïdoscopie/colonoscopie, biopsie, oogonderzoek (oftalmoscopie) en
optische coherentietomografie (OCT)-scan ondergaan gedurende het onderzoek.
Publiek
Nancy Ridge Drive 6154
San Diego CA 92121
US
Wetenschappelijk
Nancy Ridge Drive 6154
San Diego CA 92121
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen of vrouwen van 16 tot en met 80 jaar ten tijde van het geven van
instemming/toestemming. Includering van deelnemers <18 jaar dient alleen te
worden uitgevoerd als dit in overeenstemming is met de lokale wet- en
regelgeving.
2. In staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of in te stemmen
en in staat te voldoen aan het onderzoeksschema van het protocol.
3. Ten minste 3 maanden voorafgaand aan de keuring gediagnosticeerd zijn met
CU. De diagnose CU moet zijn bevestigd middels endoscopisch en histologisch
bewijs.
4. Actieve CU bevestigd door middel van endoscopie waarbij * 10 cm van het
rectum is aangedaan.
Onderzoeksdeelnemers met proctitis alleen bij baseline die voldoen aan de
andere inclusie criteria voor opname, inclusief de endoscopische en rectale
bloedingcriteria voor matige tot ernstige ziekte, zullen worden beperkt tot 15%
van het totale aantal ingeschreven onderzoeksdeelnemers.
5. Matig tot ernstig actieve CU, gedefinieerd als een gemodificeerde Mayo-score
(MMS) van 4 tot 9, waaronder een endoscopische score (ES) * 2 en een score voor
rectale bloeding (RB-score) * 1.
6. Heeft een controle-colonoscopie ondergaan binnen 12 maanden vóór de baseline
om dysplasie uit te sluiten bij onderzoeksdeelnemers met pancolitis met een
duur > 8 jaar of onderzoeksdeelnemers met linkszijdige colitis met een duur >
12 jaar. Onderzoeksdeelnemers zonder controle-colonoscopie in de voorafgaande
12 maanden krijgen een colonoscopie bij de keuring (d.w.z. in plaats van de
proctosigmoïdoscopie bij de keuring). Eventuele adenomateuze poliepen moeten
verwijderd zijn vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel.
7. Aantoonbare onvoldoende respons op, verlies van respons op of intolerantie
voor ten minste 1 van de volgende therapieën zoals hieronder gedefinieerd:
Conventionele therapie
a. Corticosteroïden
b. Thiopurines
Biologische therapie of behandeling met JAK-remmer
a. Antilichamen tegen tumornecrosefactor-alfa (TNF-*) (bijv. infliximab,
adalimumab, golimumab of biosimilars)
b. Anti integrine-antilichamen (bijv. vedolizumab)
c. Anti Interleukine 12/23 antilichamen (bijv. ustekinumab)
d. JAK-remmers (bijv. tofacitinib)
8. Onderzoeksdeelnemers mogen een therapeutische dosis van de volgende
geneesmiddelen gebruiken:
* Orale 5 aminosalicylzuurverbindingen op voorwaarde dat de dosis stabiel is
geweest gedurende * 2 weken direct voorafgaand aan de randomisatie.
* Orale corticosteroïdentherapie (prednison in een stabiele dosis van * 20
mg/dag, budesonide in een stabiele dosis van * 9 mg/dag of een soortgelijke
steroïde) op voorwaarde dat de dosis stabiel is geweest gedurende * 4 weken
direct voorafgaand aan het endoscopisch onderzoek bij de keuring.
* Het gebruik van immunosuppressieve middelen zoals orale azathioprine of 6
mercaptopurine moet worden gestaakt * 2 weken voorafgaand aan de randomisatie.
* Probiotica (bijv. Culturelle®, Saccharomyces boulardii) op voorwaarde dat de
dosis stabiel is geweest gedurende de 2 weken direct voorafgaand aan de
randomisatie
Indien recent is gestopt met het gebruik van orale 5
aminosalicylzuurverbindingen of corticosteroïden, moet dit ten minste 2 weken
voorafgaand aan de endoscopie waaruit de baseline-MMS wordt bepaald, zijn
gebeurd.
9. Adequate hematologische functie gedefinieerd door het aantal witte
bloedcellen * 3,5 × 109 / L met absoluut aantal neutrofielen (ANC) * 1,5 × 109
/ L, aantal lymfocyten * 0,8 x 109 / L, aantal bloedplaatjes * 100 × 109 / L,
en hemoglobine * 8 g / dL
10. Adequate leverfunctie gedefinieerd door een totale bilirubinewaarde * 1,5 x
de bovengrens van normaal (ULN) -bereik en aspartaataminotransferase (AST) en
alanine-aminotransferase (ALT) -niveaus * 2,0 x ULN. Personen met een
geïsoleerd totaal bilirubine en normale AST en ALT gediagnosticeerd met het
Gilbertsyndroom kunnen deelnemen
Zie het protocol voor de overige criteria.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Ernstige uitgebreide colitis, wat blijkt uit:
* Het oordeel van de arts dat de onderzoeksdeelnemer waarschijnlijk binnen 12
weken na de randomisatie in het ziekenhuis moet worden opgenomen voor medische
zorg of chirurgische ingrepen van welke aard dan ook voor CU (bijv. colectomie).
* Huidige aanwijzingen voor fulminante colitis, toxische megacolon of recente
voorgeschiedenis (in de voorafgaande 6 maanden) van toxische megacolon, of
darmperforatie.
* Eerdere totale of subtotale colectomie.
2. Diagnose van de ziekte van Crohn of onbepaalde colitis ('indeterminate
colitis') of de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een fistel die past bij de
ziekte van Crohn.
3. Diagnose van microscopische colitis, ischemische colitis of infectieuze
colitis.
4. Ziekenhuisopname vanwege verergering van CU waarvoor intraveneuze (i.v.)
steroïden nodig zijn, binnen 12 weken vóór de keuring.
5. Positieve test of ontlastingskweek op pathogenen (onderzoek van eitjes en
parasieten, bacteriën) of positieve test op Clostridioides difficile-toxine bij
de keuring
6. Zwangerschap, borstvoeding geven of een positieve uitslag voor * hCG in
serum gemeten tijdens de keuring.
7. Klinisch relevante neurologische, endocriene, metabole, psychiatrische
ziekte, cognitieve stoornis, alcohol-/drugs- misbruik/afhankelijkheid of andere
belangrijke systemische ziekten die de uitvoering van het protocol of de
interpretatie van het onderzoek bemoeilijken of risico zouden opleveren voor de
onderzoeksdeelnemer.
8. Heeft een van de volgende aandoeningen of ontvangt behandelingen die de
cardiovasculaire functie kunnen beïnvloeden:
Myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte/voorbijgaande ischemische
aanval, gedecompenseerd hartfalen waarvoor ziekenhuisopname vereist is of
klasse III/IV hartfalen * 6 maanden voorafgaand aan en tijdens de
screeningsperiode
Voorgeschiedenis of aanwezigheid van tweedegraads of derdegraads
atrioventriculair blok, sick-sinus syndroom of perioden van asystolie
gedurende> 3 seconden zonder een functionele pacemaker
Voorgeschiedenis of aanwezigheid van terugkerende symptomatische bradycardie of
terugkerende cardiogene syncope
Screening & W0/D1 voor de randomisatie vitale functies met een hartslag <50 hsm
OF systolische bloeddruk <90 mm Hg OF diastolische bloeddruk <55 mm Hg
Screening en prerandomisatie-ECG op W0/D1 met PR-interval> 200 ms of
Fridericia's gecorrigeerde QT-interval * 450 ms bij mannen of * 470 ms bij
vrouwen
Start, stop, verandering of geplande verandering in de dosering van
antiaritmica (klasse I tot IV) *1 week voorafgaand aan screening of binnen 1
week voor of na randomisatie
9. Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) of geforceerde vitale
capaciteit (FVC) < 70% van de voorspelde waarden en FEV1/FVC-ratio < 0,70 bij
de keuring.
10. Ongecontroleerde diabetes zoals bepaald door hemoglobine A1c (HbA1c) >9%
bij screening, of patiënten met diabetes met significante comorbide
aandoeningen zoals retinopathie
Zie het protocol voor de overige criteria.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003986-33-NL |
| Ander register | IND 125154 |
| CCMO | NL70301.056.19 |